專家解讀 | 間充質干細胞治療慢性肺動脈高壓的可能性

　　慢性呼吸道疾病是世界范圍內最常見的非傳染性疾病之一，根據世界衛生組織的數據，被列為世界各地發病率和死亡率的主要原因之一。慢性肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、肺動脈高壓(PAH)和矽肺等職業病。

　　自然肺衰老與生理和分子變化有關，隨著人壽命越來越長，這些變化會導致肺功能改變、肺重塑和再生能力減弱，增加對慢性阻塞性肺病的易感性。目前，尚無有效的藥物治療慢性肺病。

　　針對慢性肺病現有的治療方法側重于降低癥狀的嚴重程度和提高生活質量。對終末期肺實質疾病或肺血管疾病的唯一治療方法是肺移植。然而，除了缺乏合適的供肺外，由于需要終身免疫抑制，移植后也有較高的死亡率有關。

　　目前的治療方法無法阻止疾病進展、恢復肺損傷、逆轉肺泡損失、克服肺纖維化或使肺和全身功能完全恢復，因此，新的治療方法是必要的。

　　近幾十年來，基于細胞治療的肺部疾病治療已顯示出前景。對幾種類型的干細胞和祖細胞的研究顯示，無論是通過全身還是局部管理，在慢性肺病的不同實驗模型中，間充質干細胞(MSC)已被證明是有效的。

　　PAH是一種罕見的高血壓，其特征是進行性遠端肺動脈循環的血管病變，通常導致右心室衰竭和死亡。盡管已有治療方法，PAH仍存在很高的發病率和死亡率。現有的研究性文章報道證實應用MSC，在動物模型中能夠有效改善肺動脈高壓。

　　例如， Lee等人利用MSCs作為用于治療PAH的基因治療的載體。Let7轉染的MSCs通過STAT3-BMPR2信號抑制肺動脈平滑肌細胞生長，改善野百合堿誘導的肺動脈高壓。Cheng等人的研究是在缺氧誘導的PAH小鼠模型中，利用BM-MSC外泌體的靜脈注射對呼吸系統產生保護作用，并通過抑制過度增殖途徑抑制肺動脈高壓，包括STAT3介導的信號傳導和miR17超家族。

　　有研究顯示MSC的治療降低了野百合堿誘導的右心室肥大。14天的疾病動物模型構建成功后，氣管內給予MSCs可降低肺血管阻力，改善了對乙酰膽堿(一種內皮依賴性血管舒張劑)的反應。血管內給予AD-MSCs可減少肺血管重塑并改善血流動力學。這些效應與間充質向內皮的轉變、促凋亡標志物水平的增加、細胞增殖和炎癥標志物的減少以及M1表型的轉變有關。利用從患有PAH的供體大鼠獲得的MSCs進行治療能夠減少患有PAH受體大鼠的右心室壓力超負荷、右心室功能障礙和肺部病理。

　　研究者認為，自體MSC治療可以減輕PAH患者的心血管和呼吸道癥狀。在低溫和高鹽攝入誘導的PAH鳥類中，MSCs降低了PAH的累積發病率，并減輕了內皮損傷、叢狀病變和肺部炎癥介質的產生。

　　通過抑制鈣調神經磷酸酶和活化T細胞核因子(NFATc2)的激活，皮下給予UC MSCs的條件培養基能夠顯著抑制血液動力學和肺組織學的異常，減輕與肺動脈平滑肌過度增殖相關的炎癥。從AD-MSC收集的條件培養基也能夠改善血流量以及心臟和肺部重塑。總之，MSCs條件培養可能是PAH的一種有益處的治療策略。

　　在肺動脈高壓的野百合堿模型中，靜脈注射骨髓間充質干細胞或其EVs同樣能夠顯著改善血液動力學和心肺組織學指標。MSC外泌體顯示出抗炎和抗增殖miRNA水平增加，如miRs-34a、-122、-124和-127，被列為在患有PAH的動物中給藥時可能取得好效果的重要藥物。每隔一天給藥2周，從骨髓間充質干細胞衍生的EVs能夠對野百合堿誘導的PAH發揮有益作用，將平衡從ACE-Ang-II-AT1R軸轉移到ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸。總之，MSC EVs治療PAH的有益效果可能與幾種機制相關。

　　綜上，MSC對肺動脈高壓具有治療的潛在價值。

　　主要相關文獻：

　　1. Monique Martins Melo, Fernanda Ferreira Cruz &Patricia Rieken Macedo Rocco. Mesenchymal stromal cell therapy for chronic lung diseases: experimental and clinical evidence. Expert Review of Respiratory Medicine Volume 17, 2023

　　2. Lee C, Mitsialis SA, Aslam M, et al. Exosomes mediate the cytoprotective action of mesenchymal stromal cells on hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circulation. 2012;126(22):2601–2611.

　　3. Vazquez ZGS, Klinger JR. Guidelines for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Lung. 2020;198(4):581–596.

　　4. Lan N, Massam B, Kulkarni S, et al. Pulmonary arterial hypertension: pathophysiology and treatment. Diseases. 2018;6(2):38.

　　5. Baber SR, Deng W, Master RG, et al. Intratracheal mesenchymal stem cell administration attenuates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and endothelial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(2):H1120–1128.

　　6. de Mendonca L, Felix NS, Blanco NG, et al. Mesenchymal stromal cell therapy reduces lung inflammation and vascular remodeling and improves hemodynamics in experimental pulmonary arterial hypertension. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):220.

　　7. Umar S, de Visser YP, Steendijk P, et al. Allogenic stem cell therapy improves right ventricular function by improving lung pathology in rats with pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(5):H1606–1616.

　　8. Shao F, Liu R, Tan X, et al. MSC Transplantation attenuates inflammation, prevents endothelial damage and enhances the angiogenic potency of endogenous MSCs in a model of pulmonary arterial hypertension. J Inflamm Res. 2022; 15:2087–2101.

　　9. Cheng G, Wang X, Li Y, et al. Let-7a-transfected mesenchymal stem cells ameliorate monocrotaline-induced pulmonary hypertension by suppressing pulmonary artery smooth muscle cell growth through STAT3-BMPR2 signaling. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):34.

　　10. Liu J, Han Z, Han Z, et al. Mesenchymal stem cell-conditioned media suppresses inflammation-associated overproliferation of pulmonary artery smooth muscle cells in a rat model of pulmonary hypertension. Exp Ther Med. 2016;11(2):467–475.

　　11. Rathinasabapathy A, Bruce E, Espejo A, et al. Therapeutic potential of adipose stem cell-derived conditioned medium against pulmonary hypertension and lung fibrosis: adipose stem cells attenuate pulmonary hypertension/fibrosis. Br J Pharmacol. 2016;173 (19):2859–2879.

　　12. Aliotta JM, Pereira M, Wen S, et al. Exosomes induce and reverse monocrotaline-induced pulmonary hypertension in mice. Cardiovasc Res. 2016;110(3):319–330. DOI:10.1093/cvr/cvw054101. Liu Z, Liu J, Xiao M, et al. Mesenchymal stem cell–derived microvesicles alleviate pulmonary arterial hypertension by regulating renin-angiotensin system. J Am Soc Hypertens. 2018;12(6):470–478.