吉卡科普 | Tim-3和Lag-3在卵巢腫瘤治療中的潛能

　　卵巢癌是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的。由于卵巢癌的早期癥狀尚不清楚，難以檢測。它們可能看起來像泌尿生殖系統、胃腸道或婦科疾病。超過70%的卵巢癌確診時就已經發展到III或IV期。如今，主要的治療選擇是手術切除腫瘤、放療和化療，但在缺乏靶向治療的情況下，患者會出現耐藥性和不必要的副作用。根據2012年至2018年收集的數據，卵巢癌的五年生存率為49.7%。

　　免疫療法徹底改變了癌癥治療，在過去二十年中，免疫療法取得了爆炸性的發展。免疫治療中使用的臨床抗癌策略包括基于PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制的治療。盡管取得了令人鼓舞的結果，但仍有很大一部分癌癥患者對這些療法產生了耐藥性，或最終產生了耐藥性。開展基于其他免疫檢查點抑制劑的免疫治療研究是目前備受關注，也具有重要意義。

　　卵巢癌免疫治療的成功主要基于減弱免疫抑制微環境、增強效應T細胞的活性以及刺激抗原呈遞細胞。T細胞介導的免疫過程是一系列刺激信號和抑制信號相互作用的過程。這些過程促進對外來抗原的適應性反應，并避免自身免疫。在存在免疫檢查點的情況下，T細胞感覺到表位指向自己的細胞而不識別，但如果不存在檢查點，T細胞會將目標識別為致病性，并發生致命反應。為了避免T細胞死亡，許多腫瘤劫持了這種機制。即腫瘤細胞上調免疫檢查點，從而降低局部免疫反應，實現免疫逃避。免疫系統和腫瘤細胞之間的相互作用受到腫瘤微環境的強烈影響。微環境包括釋放多種類型的白細胞介素、趨化因子和生長因子的多種細胞類型，從而增加腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲性。這降低了藥物的生物利用度，并導致腫瘤內的局部免疫系統抑制。慢性抗原刺激，即T細胞衰竭，會導致T細胞功能障礙，是缺乏對癌癥持續免疫反應的關鍵因素之一。疲憊、機能失調的狀態不一定是永久的。檢查點阻斷可以通過阻斷共抑制受體及其配體之間的相互作用來活化T細胞，從而恢復抗腫瘤免疫。

　　更多的研究將重點放在基于免疫檢查點抑制劑而非PD-1、PD-L1和CTLA-4的免疫治療上的研究。腫瘤微環境中的免疫抑制因子，如T細胞免疫球蛋白和含黏蛋白域-3(TIM-3)或淋巴細胞活化基因3(LAG-3)，是治療卵巢癌癥的免疫治療的潛在靶點。

　　迄今為止，對卵巢癌癥免疫檢查點研究多數是針對PD-1、PD-L1和CTLA-4的。除此之外，TIM-3和LAG-3的表達也與卵巢癌癥的臨床治療相關，使用抗TIM-3和抗LAG-3治療卵巢癌癥，尤其是與其他藥物聯合使用的情況下，有很大的潛力。

　　應該注意的是免疫檢查點的表達以不同的方式顯示。TIM-3表達增高與腫瘤終末期和低生存率有關。例如，Tu等人的模型預測在卵巢癌癥中，免疫檢查點分子，如LAG-3和TIM-3的表達與低生存率相關。PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3的表達與卵巢癌癥浸潤免疫細胞顯著相關。TIM-3和LAG-3在很大比例的研究中呈現為與PD-1共表達。LAG-3表達對無進展生存率和/或總生存率的影響尚無定論，需要進一步研究。免疫檢查點的共表達和對抗PD-1單一療法的低反應促進了使用與抗LAG-3或抗TIM-3的聯合療法的發展。除了在卵巢癌癥中充分研究的PD-1、PD-L1和CTLA-4外，TIM-3和LAG-3表達的作用似乎很有希望。盡管如此，未來還需要進行大型研究，同時考慮其他免疫檢查點。毫無疑問，關于免疫檢查點，特別是TIM-3和LAG-3的研究需要進一步深入進行。

　　卵巢癌癥的免疫治療特定的腫瘤微環境很可能是卵巢上皮腫瘤中使用單一免疫檢查點抑制劑治療效果不佳的原因。只有大約10-15%的復發性卵巢癌癥患者使用檢查點抑制顯示出臨床反應。似乎有希望的是，結合兩種抗體比單一抗體產生更好的結果。這就是為什么要為潛在的治療尋找更多的檢查點。

　　迄今為止在美國進行的有關免疫檢查點的臨床試驗包括單特異性和雙特異性抗體。例如，針對單個抗原-LAG-3(NCT04611126、NCT03538028、NCT02465060、NCT03365791)的單特異性抗體臨床試驗。另一方面，雙特異性抗體是抗LAG-3、抗PD-1(NCT03219268)、抗LAG-3和抗CTLA-4(NCT03849469)。大多數正在進行的研究都使用抗LAG-3抗體和其他藥物。在臨床試驗NCT04611126中，使用了其他藥物，包括過繼細胞治療(ACT)和抗PD-1單抗nivolumab，而NCT03219268聯合使用了抗HER2(抗人表皮生長因子受體2)抗體margeuximab。在NCT02465060研究中，除relatlimab外，還使用了nivolumab(抗PD-1)。其他臨床試驗(NCT03849469、NCT03365791)也使用了抗PD-1共劑，如pembrolizumab或PDR001。最后一種也被稱為spartalizumab。但是迄今為止，包括卵巢癌癥在內的試驗結果尚未公布。

　　基于免疫學靶點的創新藥物的引入，不僅可以為治療癌癥復發和延長生存期帶來希望，還可以嘗試徹底治愈患者，尤其是明確可以對免疫檢查點抑制劑治療中顯著獲益的患者群至關重要。

　　主要參考文獻：

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