免疫檢查點與樹突狀細胞療法聯合治療腫瘤

樹突狀細胞（DC）可以向T細胞呈遞腫瘤抗原并刺激T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。除了攝取、處理和向T細胞呈遞腫瘤抗原外，還必須在DC與T細胞之間建立共刺激信號，以產生抗腫瘤免疫反應。

然而，大多數腫瘤浸潤的免疫細胞在腫瘤微環境（TME）中具有免疫抑制作用，為腫瘤細胞的免疫逃避奠定基礎。這種免疫抑制性TME也與抑制DC介導的抗腫瘤免疫反應有關，導致了DC功能障礙的代謝障礙。各種因素，即免疫調節細胞、代謝因子、腫瘤源性免疫抑制因子和抑制性免疫檢查點分子，都與免疫抑制性TME的發生有關。

由于DC具有啟動細胞免疫的能力，它們有望成為癌癥免疫治療的候選藥物，在抗癌免疫療法中引起了越來越多的興趣。普遍認為免疫檢查點分子在樹突狀細胞功能障礙中起著關鍵作用，由于腫瘤環境中的免疫抑制機制，抑制性免疫檢查點分子，在降低DC介導的抗腫瘤免疫反應的效力方面已經得到了證實，說明其降低了基于樹突狀的抗癌免疫療法的療效。因此，開發聯合療法，如使用免疫檢查點抑制劑和樹突狀細胞疫苗，可以被認為是一種很有前途的抗癌策略。

在抑制性免疫檢查點中，DC上的細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）表達降低了其成熟和抗原呈遞能力。Ghorbaninezhad的研究中，將結直腸癌細胞裂解物裝載在DC上，并通過小干擾RNA（siRNA）抑制其中CTLA-4的表達，以研究DC的功能和表型特征，以及DC/T細胞共培養后T細胞介導的反應。

研究結果表明，阻斷CTLA-4可以促進DC的刺激特性。與沒有CTLA-4沉默的DC相比，CTLA-4使負載CRC細胞裂解物的DC沉默，導致T細胞增殖和細胞因子產生增加，即IFN-γ和IL-4。此研究表明，CTLA-4沉默的結直腸癌細胞裂解物負載的DC是一種有前途的治療方法，但在該策略可用于臨床實踐之前，還需要進一步研究。

為了開發有效地基于DC的細胞治療，研究人員已經嘗試將腫瘤細胞裂解物單獨裝載在DC上或沉默抑制性免疫檢查點，如PD-L1/PD-L2。Aerts等人證明，在使用腫瘤裂解物負載的DC后，通過間皮瘤小鼠模型中IFN-g的產生建立了腫瘤特異性T細胞反應。

Roeven等人報告了，人單核細胞來源的DC中PD-L1/PD-L2的抑制顯著增強了體外抗原特異性T細胞反應。此外，Van den Bergh等人指出，PD-L1/2沉默的DC比正常DC表現出增強T細胞增殖和TNF-a生成的能力。Oh等的研究表明，DC中PD-L1的消除改善了抗腫瘤CD8+T細胞反應。

更多的研究證明了以DC為基礎的細胞治療與針對新型免疫檢查點分子的單克隆抗體相結合可能是提高癌癥患者反應率的一種有希望的策略。目前，抑制免疫檢查點聯合DC治療正在眾多臨床試驗中進行評估。

主要參考文獻：

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