吉卡解讀 | C3-TLR脂質(zhì)體的抗腫瘤作用

　　先天免疫系統(tǒng)是抵御病原體的第一道防線，會(huì)產(chǎn)生即時(shí)但非特異性的免疫反應(yīng)?？乖蔬f細(xì)胞(APC)對(duì)于建立針對(duì)細(xì)菌、病毒和癌癥的先天免疫應(yīng)答至關(guān)重要，并且在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、調(diào)節(jié)和隨后的方向中發(fā)揮關(guān)鍵作用。APC包括髓系細(xì)胞類型(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)以及淋巴B細(xì)胞。由于APC在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)感染或癌癥的反應(yīng)中的重要作用，有幾種療法旨在利用其功能，例如體外抗原裝載、免疫刺激性樹突狀細(xì)胞的擴(kuò)增、納米顆粒疫苗和人工APC。

　　APC通過模式識(shí)別受體(包括Toll樣受體(TLR))對(duì)病原體相關(guān)和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式作出反應(yīng)。配體與特異性TLR的結(jié)合觸發(fā)信號(hào)通路，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增強(qiáng)和APC上共刺激分子的上調(diào)，這是激活T細(xì)胞所需的。

　　臨床試驗(yàn)中有許多TLR激動(dòng)劑作為單藥或作為疫苗和藥物制劑的成分，但目前只有三種被批準(zhǔn)用于人類。單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)是一種TLR4激動(dòng)劑，是人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗Cervarix®和其他幾種疫苗的組成部分。咪喹莫特是一種TLR7激動(dòng)劑，被批準(zhǔn)用于治療基底細(xì)胞癌、多種皮膚病和病毒性疾病。由牛分枝桿菌開發(fā)的卡介苗(BCG)疫苗由刺激TLR2、3、4和9的TLR激動(dòng)劑混合物組成，被批準(zhǔn)用于治療膀胱癌。

　　Merle等人所在的實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種針對(duì)髓系細(xì)胞，特別是APC的脂質(zhì)體納米顆粒。這種脂質(zhì)體納米顆粒，可與血清中的補(bǔ)體組分C3蛋白結(jié)合。補(bǔ)體組分是補(bǔ)體系統(tǒng)的中心成員，在最初防御病原體時(shí)與先天免疫系統(tǒng)一起工作。C3主動(dòng)結(jié)合并包裹外來顆粒，使其通過補(bǔ)體受體進(jìn)入髓細(xì)胞。利用C3脂質(zhì)體納米顆?？梢詫⒖乖苯舆f送至APC，從而增加對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的抗原呈遞作用。

　　雖然具有特異性免疫原性腫瘤抗原是癌癥治療的理想選擇，但根據(jù)癌癥類型、突變負(fù)擔(dān)、癌癥/患者之間的變異性以及患者樣本測(cè)序的可用性/成本，可能并不總是有現(xiàn)成的抗原。因此，F(xiàn)rancian A等人進(jìn)一步評(píng)估了C3脂質(zhì)體在缺乏特定腫瘤抗原的情況下遞送TLR激動(dòng)劑化合物以激活A(yù)PC的用途。

　　已知的免疫刺激化合物，TLR激動(dòng)劑，被封裝在C3脂質(zhì)體中，包括分別對(duì)TLR4、TLR7/8和TLR9特異的單磷酰脂質(zhì)A(MPLA)、R848和CpG 1826。當(dāng)被髓細(xì)胞內(nèi)各自的TLR識(shí)別時(shí)，這些化合物激活信號(hào)傳遞通路，最終導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子和活化標(biāo)記物(CD80、CD83、CD86和CD40)的表達(dá)增加。研究中用C3脂質(zhì)體處理的小鼠骨髓細(xì)胞的RT-PCR分析顯示促炎細(xì)胞因子及相關(guān)因子(IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、IRF7和IP-10)的基因表達(dá)顯著增加。

　　此外，與PBS處理的小鼠相比，用含有TLR激動(dòng)劑的C3脂質(zhì)體處理4T1荷瘤小鼠導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減少。

　　總之，靶向C3和偶聯(lián)了TLR激動(dòng)劑的脂質(zhì)體為癌癥治療提供了一條有前途的途徑。體外向APC遞送TLR激動(dòng)劑導(dǎo)致活化標(biāo)記物和細(xì)胞因子的上調(diào)，表明APC被重新編程為活化表型。激活的表型對(duì)于促進(jìn)先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。值得注意的是，用含有TLR激動(dòng)劑的C3脂質(zhì)體在體內(nèi)治療腫瘤導(dǎo)致注射腫瘤的生長(zhǎng)減少。然而，在非注射腫瘤中缺乏療效表明，僅使用TLR激動(dòng)劑的C3脂質(zhì)體遞送不足以治療轉(zhuǎn)移癌。注射模式的優(yōu)化以及與腫瘤抗原或檢查點(diǎn)阻斷劑的聯(lián)合治療可能會(huì)改善C3脂質(zhì)體遞送TLR激動(dòng)劑時(shí)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

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