間充質(zhì)干細(xì)胞給糖尿病腎病的治療帶來了希望

糖尿病是一種影響數(shù)百萬人的全球性流行病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的數(shù)據(jù)，2019年20至79歲成年人的糖尿病發(fā)病率約為9.3%，預(yù)計到2045年，這一比例將上升至10.9%。此外，糖尿病患者（20-79歲）的人數(shù)將從2019年的4.63億增加到2045年的7億。

在糖尿病中，高血糖是由胰島素產(chǎn)生、胰島素作用單獨缺陷或者兩者均缺陷引起的主要癥狀。根據(jù)疾病的發(fā)病機制，可分為1型糖尿病（胰腺β細(xì)胞自身免疫破壞導(dǎo)致的絕對胰島素缺乏癥）、2型糖尿病（外周胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素敏感性下降）和其他類型。以高血糖為特征的糖尿病可能導(dǎo)致幾個主要器官的功能障礙，其中，糖尿病腎病是1型和2型糖尿病人群中最顯著的微血管并發(fā)癥之一，在這兩種類型的糖尿病患者中，約有25%至40%的人會患上糖尿病腎病。臨床上，糖尿病腎病被描述為微量白蛋白尿超過300mg/d或尿白蛋白與肌酐之比超過30mg/g，同時腎功能逐漸下降，最終導(dǎo)致終末期腎病。

傳統(tǒng)的治療方法通常包括控制血糖和血壓、限制蛋白質(zhì)攝入、保持水電解質(zhì)平衡和酸堿平衡。然而，這些治療的效果并不令人滿意。

目前，藥物預(yù)防或緩解慢性腎衰竭有三種可能性：控制心血管危險因素（通常不是最佳的）；避免潛在的腎毒素（通常不可行）；盡可能對疾病進(jìn)行因果治療（療效不穩(wěn)定，并發(fā)癥頻繁）。因此，盡管糖尿病的診斷和治療取得了巨大進(jìn)展，但它仍然構(gòu)成了巨大的臨床負(fù)擔(dān)，迫切需要制定安全有效的治療策略。

在過去的幾十年里，許多研究報道了干細(xì)胞給藥，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞（MSC）對組織修復(fù)和再生的有益作用，這使得許多科學(xué)家開始使用MSCS治療糖尿病。2006年的一項研究報告稱，人類骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加糖尿病小鼠的胰島和產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞并減少系膜增厚和巨噬細(xì)胞浸潤。這項研究首次提供了使用恢復(fù)性治療作為糖尿病腎病治療潛力的證據(jù)。從那時起，越來越多的研究進(jìn)展使MSCs成為糖尿病腎病的可行性選擇。總之，研究表明，MSC可用于概括幾種足以緩解糖尿病腎病進(jìn)展的機制。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的再生應(yīng)用最初因其可塑性而受到歡迎，因為它們是多能細(xì)胞，具有異位歸巢能力，根據(jù)特定刺激分化為多種細(xì)胞類型，包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢過程在很大程度上仍然未知，但研究報告稱，它們涉及多種分子，如趨化因子受體（CCR2、CCR4、CCR7、CCR10、CXCR5、CXCR6和CXCR4）、粘附蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）家族。其中，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）及其受體CXCR4對MSCs和腎祖細(xì)胞向受損腎臟的遷移具有重要意義。一項體外研究報告稱，間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出非凋亡的膜起泡活性，類似于轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞，通過MMPs的作用遷移穿過內(nèi)皮并克服基底屏障，尤其是MMP2和MT1-MMP，這對間充質(zhì)細(xì)胞的遷移至關(guān)重要。

預(yù)期MSC輸注可以像造血干細(xì)胞一樣在體內(nèi)長期存活，并伴隨個體一生。然而，大多數(shù)研究表明，只有一小部分全身給藥的細(xì)胞可以遷移到受損組織，只有一小部分移植的細(xì)胞可以分化為功能性替代組織。此外，給藥的細(xì)胞在24小時內(nèi)在其他器官中幾乎檢測不到，先前的一項研究報道，在人骨髓MSC處理的NOD/SCID小鼠的腎小球中發(fā)現(xiàn)了一些人細(xì)胞，但只有少數(shù)細(xì)胞分化為腎小球內(nèi)皮細(xì)胞。

眾所周知，MSC可以通過改變其表型和分泌組來識別和維持其所暴露的機械微環(huán)境。當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損組織時，它們面臨著復(fù)雜的微環(huán)境，其中包括影響其生物行為的幾種化學(xué)和物理刺激。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞強烈影響器官微環(huán)境和局部細(xì)胞動力學(xué)，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞的行為。MSCs的作用主要通過分泌用于重建受損組織的生物活性分子介導(dǎo)，如轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、上皮生長因子（EGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）。

Chang等人報道，從缺氧培養(yǎng)物中獲得的MSCs條件培養(yǎng)基（CM）使用VEGF和HGF促進(jìn)了創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型的神經(jīng)發(fā)生并恢復(fù)了其神經(jīng)功能。這些釋放的生長因子的生物學(xué)相關(guān)性在我們之前的研究中也得到了證明，在該研究中，骨髓源性MSC（BM-MSC）條件培養(yǎng)基（CM）降低了人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，并減輕了小鼠模型的皮膚纖維化。結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)的旁分泌作用在皮膚修復(fù)過程中起著競爭作用。幾項研究還表明，在糖尿病腎病模型中，MSC的旁分泌作用降低了纖連蛋白和I型膠原的沉積以及細(xì)胞增殖。同時，PI3K/Akt、MAPK和TGF-β信號通路之間的協(xié)同作用也證明了糖尿病腎病癥狀的減輕。在排泄的藥物中，來源于MSC-CM的外泌體發(fā)揮抗凋亡作用并提高受損腎組織管狀上皮細(xì)胞的緊密連接結(jié)構(gòu)。

MSC治療被認(rèn)為是一種很有前途的改善糖尿病腎病進(jìn)展的策略，這主要基于幾項臨床前研究和最近的I/II期臨床試驗的結(jié)果。由于缺乏臨床有效的治療策略和MSC治療在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，越來越多的學(xué)術(shù)研究集中在MSC治療糖尿病腎病的有效性上。然而，基于MSC的治療的安全性需要進(jìn)一步研究，因為MSC的標(biāo)準(zhǔn)化方法以及最佳劑量、時間和給藥途徑尚未制定。此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前研究中的治療效果并沒有產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果。這些挑戰(zhàn)使得在短期內(nèi)難以將基于MSC的治療在臨床實施中的使用可視化。然而，基于MSCs或修飾MSCs的治療基因的無細(xì)胞治療可能成為未來的發(fā)展趨勢。

MSCs的使用很吸引人，因為它總是給我們驚喜，因此應(yīng)該闡明這些驚喜背后的奧秘。總之，基于MSC在治療糖尿病腎病方面具有很高的潛力，在將其應(yīng)用于臨床環(huán)境之前，必須解決與其相關(guān)的挑戰(zhàn)。因此，這種細(xì)胞療法要在臨床實踐中使用還有很長的路要走。

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