對(duì)PD-L1的去泛素化和穩(wěn)定作用可應(yīng)用于腫瘤生物治療

雖然炎癥的先天反應(yīng)對(duì)宿主免疫防御至關(guān)重要，但癌癥細(xì)胞在慢性炎癥環(huán)境中通常會(huì)產(chǎn)生T細(xì)胞抵抗，這被稱為癌癥的第七個(gè)特征，有助于血管生成、癌癥細(xì)胞進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。臨床研究表明，炎癥性疾病患者患結(jié)直腸癌、食道癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

先天免疫介導(dǎo)的炎癥在癌癥生物學(xué)中的作用仍存在爭(zhēng)議。然而，在大多數(shù)情況下，炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）或IL-6已被證明可增強(qiáng)腫瘤生存、增殖或血管生成。此外，通過某些細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物和膜受體的表達(dá)，巨噬細(xì)胞和髓系衍生抑制細(xì)胞可以抑制適應(yīng)性抗腫瘤反應(yīng)，抑制腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)免疫反應(yīng)是腫瘤逃逸的中心機(jī)制。在過去的十年中，免疫檢查點(diǎn)的概念已經(jīng)通過鑒定幾種使效應(yīng)免疫偏向耐受的分子途徑而出現(xiàn)。其中，B7/CTLA-4和PD-L1/PD-1通路對(duì)CD4和CD8 T細(xì)胞的抑制引領(lǐng)了癌癥治療的新方法，即免疫檢查點(diǎn)阻斷。針對(duì)這兩種途徑的抗體已證明在黑色素瘤和癌癥中具有良好的臨床療效。

Programmed death ligand 1（PD-L1，也稱為B7-H1或CD274）是B7家族的一種跨膜蛋白，由多種癌癥細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）表達(dá)。PD-L1與T細(xì)胞表面的受體PD-1結(jié)合，抑制增殖、存活和效應(yīng)細(xì)胞因子如IFN-γ或IL-2的分泌，這最終導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。除了對(duì)T細(xì)胞的這種直接影響外，有人提出，腫瘤細(xì)胞中的PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)可能通過維持最佳代謝譜來促進(jìn)其增殖和存活。許多癌癥通過表達(dá)PD-L1逃避免疫監(jiān)測(cè)，PD-L1與其受體PD-1相互作用，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和活化減少，隨后T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)癌癥細(xì)胞死亡。

腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子可消除抗腫瘤免疫并提高腫瘤細(xì)胞存活率。Lim等人觀察到巨噬細(xì)胞來源的TNF通過增加PD-L1蛋白表達(dá)而不改變mRNA水平來增強(qiáng)免疫抑制和腫瘤生長。通過質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)，他們證明由NF-κB p65誘導(dǎo)的COP9信號(hào)體5（CSN5）是TNF-α介導(dǎo)的PD-L1穩(wěn)定癌癥細(xì)胞所必需的。CSN5鑒定為TNF誘導(dǎo)的PD-L1結(jié)合蛋白，CSN5的C-末端結(jié)構(gòu)域與PD-L1結(jié)合后，去除了PD-L1上K48連接的泛素，從而提高PD-L1蛋白的穩(wěn)定性。CSN5 mRNA的表達(dá)由TNF模擬誘導(dǎo)，并依賴于NF-κB亞基RelA/p65，后者通過結(jié)合其啟動(dòng)子直接調(diào)節(jié)CSN5的表達(dá)，因此可以說，CSN5抑制PD-L1的泛素化和降解。

轉(zhuǎn)錄因子NF-κB家族被廣泛描述為炎癥、腫瘤增殖和細(xì)胞生存途徑的中樞調(diào)節(jié)因子。因此，人們投入了大量精力來識(shí)別NF-κB通路抑制劑以治療癌癥。然而，全身NF-κB阻斷導(dǎo)致的不良副作用阻礙了其臨床發(fā)展。目前的研究重申了一些有效的NF-κB抑制劑的治療潛力，并表明這種抑制劑與檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合使用可能特別有效。此類方法的安全性至關(guān)重要，某些已知具有低毒性的天然分子，如姜黃素，通過其對(duì)NF-κB和CSN5的抑制降低了癌癥細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，并使癌癥細(xì)胞對(duì)CTLA4的治療更敏感，可能是有效的癌癥治療方法，且副作用有限。

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