專業解讀 | 利用免疫效應機制設計疫苗

　　三大進步導致了人類壽命的延長和質量的提高：糧食產量的增加、衛生條件的改善和對傳染性病原體的特異性適應性免疫反應的誘導(疫苗接種)。哪一個影響最大，有待商榷。感染媒介的數量和種類以及它們進化出的使其能夠在人類身上定居的機制在過去50年中都是神秘和令人困惑的。從那時起，科學已經開發出了復雜且基本上成功的方法來逃避許多此類感染。

　　傳染性生物逃避人類防御機制的多樣性和能力類似于電影和漫畫中想象的來自太空的地球入侵者。通過“巧妙的設計”或進化開發了各種特定的(適應性的)和非特定的(自然的或天生的)手段來抵御我們身體的無數入侵者。不幸的是，疫苗要么設計不完美，要么促進了不僅包括我們免疫保護的發展，還包括入侵者逃避我們保護機制的手段。

　　過去，針對感染的特定疫苗的開發主要是通過反復試驗。通過了解感染的自然歷史和對感染的有效免疫反應，可以選擇能夠引發適當免疫效應機制的疫苗接種方法(設計疫苗)。這些可能起到預防感染(預防)或消除持續感染(治療)的作用。從每種感染的自然歷史中得知的有效的效應機制是疫苗設計的基礎，設計涉及刺激效應機制以及對其有效的免疫反應。有效的疫苗可以通過兩種方式發揮作用：誘導免疫機制以防止感染，或在感染發生后提供治療。例如，在病毒感染中，通過阻斷對細胞的可能感染反應來實現預防;治療旨在殺死已經感染的細胞或細胞外存活的生物。

　　目前，已經確定了六種特定的免疫防御機制。中和、細胞溶解、免疫復合物、過敏性、T細胞毒性和遲發性超敏反應。這些免疫效應器機制中的每一種在針對特定感染劑的疫苗接種誘導的免疫應答中的發揮作用。

　　在美國，與疫苗可預防疾病相關的發病率和死亡率的降低是“21世紀頭十年最偉大的公共衛生成就之一”。許多人認為這是一個輕描淡寫的說法。疫苗接種的成功很大程度上是通過反復試驗取得的。對抗原、綴合物、佐劑、給藥方式和途徑以及測試的理解已經取得了進展，因此疫苗可以被設計成誘導免疫效應器機制，該機制將對感染最有效。

　　第一種機制“生物活性分子失活”對毒素引起的癥狀有效;例如：破傷風和白喉毒素，而不涉及任何其他機制。對于百日咳和霍亂，類毒素疫苗至關重要，但可能需要其他免疫效應器機制來充分保護，因為單獨滅活毒素并不總能完成單獨預防疾病的任務。受體阻斷是另一種中和機制。該機制是最常見的機制，通過阻止感染性病毒進入靶細胞，對細胞內的感染性病原體(如病毒)有效。對于感染上皮細胞的病毒，T細胞介導的細胞毒性可能會增強疫苗接種的治療效果。

　　對于直接感染上皮細胞的病毒(乳頭狀瘤、肝炎等)，T細胞毒性可能是主要機制，受體阻斷是次要機制。細胞溶解是消除受感染紅細胞(瘧疾)的主要機制;特應性反應是腸道蠕蟲排出的主要機制;以及抗體介導的補體衍生炎癥，用于細菌感染，如葡萄球菌和鏈球菌。T細胞介導的巨噬細胞活化是感染巨噬細胞的分枝桿菌的主要保護機制。

　　特異性CD4+T細胞與感染細胞上的抗原反應，并分泌細胞因子，激活巨噬細胞以裂解細胞內生物。在受感染的巨噬細胞無法被激活的情況下，細胞將被裂解，并釋放未受感染的激活巨噬細胞所吸收的生物，然后將其摧毀。這種機制對梅毒感染也極為有效，即使這些生物是細胞外的。活化的巨噬細胞主動吞噬和裂解間質液中的蒼白球。

　　有兩種進展值得期待：更廣泛地使用安全有效的疫苗，如白喉、破傷風、霍亂、肺炎球菌、麻疹、水痘、埃博拉病毒、輪狀病毒、甲型和乙型肝炎、小兒麻痹癥、日本腦炎疫苗;以及開發針對適當免疫效應機制的疫苗接種新方法。第一種方法受到“認知失調”的阻礙。許多人有宗教或其他非理性的先入為主的觀念，認為疫苗是危險的(導致自閉癥、導致不育等)。即使有令人信服的數據表明疫苗是安全有效的，他們還是為自己和家人選擇了不接種疫苗。

　　佐劑或結合疫苗的使用可為百日咳、炭疽病提供改進的疫苗;流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌和金黃色葡萄球菌。使用腺病毒載體(如痘苗病毒)誘導T細胞殺傷功能，可能對流感、腮腺炎病毒、HIV、丙型肝炎、恰加斯病、HPV和瘧疾有效。對于黃熱病、登革熱、西尼羅河病毒、傷寒、萊姆病、蠕蟲、結核病、麻風和梅毒，誘導巨噬細胞活化的疫苗可能比現有疫苗更有效。問題是，尚未找到一種一致、安全和有效的誘導巨噬細胞活化的方法。

目前的技術狀態表明重組BCG可能值得嘗試，但可能需要更有效的方法。已知佐劑(包括水和油乳劑中的細菌產物)會在實驗動物中誘導巨噬細胞活化，當使用佐劑時，巨噬細胞活化可能先于抗體反應(CD4+T細胞啟動)。不幸的是，所使用的巨噬細胞活化佐劑會產生人體甚至動物無法接受的局部炎癥反應。誘導巨噬細胞活化的新方法應該是疫苗開發的高度優先事項。

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