癌癥早期發現的新手段：循環腫瘤DNA（ctDNA）監測

癌癥是一種嚴重的疾病，在全球范圍內發病率和死亡率都很高。癌癥發生早期腫瘤較小、不復雜且無轉移時，治療更可能成功，因此早期發現是提高腫瘤治愈率，降低死亡率的重要途徑。盡管近幾十年來早期檢測策略發展迅速，但由于原發性腫瘤初期的細微癥狀，它們仍然具有挑戰性。

目前，腫瘤生物標志物、成像和特異性篩選試驗廣泛應用于各種癌癥類型，然而，每種方法都有局限性。在某些情況下，危害甚至超過了好處。因此迫切需要開發準確的癌癥早期檢測測試。

循環腫瘤DNA（ctDNA）正在成為早期癌癥檢測最有前景的生物標志物之一，因為腫瘤在成像可見之前就將ctDNA分泌到血流中，或者檢測到疾病跡象，或者兩者兼而有之。ctDNA僅包含總的無細胞DNA（cfDNA）的一部分，因為cfDNA還包括從非腫瘤細胞脫落的DNA。ctDNA的檢測和分析，或“液體活檢”，已顯示出與實體瘤分子病理學的良好相關性。例如，乳腺癌、結直腸癌、胰腺癌和胃食管癌晚期患者的ctDNA水平高于早期患者。

當前ctDNA分析有兩種廣泛的方法。一種方法是腫瘤導向的血漿DNA分析，即從每個患者腫瘤特異性突變的先驗知識開始。這通常是通過首先評估活檢或腫瘤標本，選擇要探測的標記物（即，指示突變的存在），并評估血漿中的這些標記物來完成的（McDonald等人，2019年）。另一種方法是獨立于腫瘤的分析，并假設沒有原始腫瘤突變的先驗知識。在某些情況下，這種分析是以癌癥亞型中常見突變的先驗知識為指導的，如胰腺癌的KRAS2、CDKN2A和TP53基因突變。為了對先前未診斷的癌癥進行早期檢測，需要采用第二種方法，并且需要使用相關惡性腫瘤中最頻繁突變的基因的非常廣泛的組合。

以ctDNA為靶點的新的早期檢測策略可能被證明是有益的，特別是對于篩選選擇有限的癌癥。2018年有科學家開發了一種早期癌癥檢測測試，稱為“癌癥搜索”，其主要目標是針對難以篩查的癌癥。他們使用61個擴增子小組分析了血樣，以檢測幾種實體瘤亞型的常見突變，包括乳腺、結腸直腸、食道、肝臟、肺、卵巢、胰腺和胃，他們對這些腫瘤的特異性突變一無所知。另外一組八種常見蛋白質癌癥生物標記物進一步提高了檢出率：癌癥抗原125（CA-125）、癌胚抗原（CEA）、癌癥抗原19-9（CA 19-9）、肝細胞生長因子（HGF）、髓過氧化物酶（MPO）、骨橋蛋白（OPN）、催乳素（PRL）和金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）。

他們的測試顯示了99%的特異性，在812名健康對照中只有7名假陽性，敏感性從乳腺癌的33%到卵巢癌的98%不等。總體而言，作者確定了可用于82%以上評估癌癥早期檢測（I-Ⅲ期）的癌癥特異性特征。該研究的一個主要發現是，在一些最難發現的癌癥中，如卵巢癌、肝癌、胰腺癌、食管癌和胃癌，早期發現率為69%或更高，這些癌癥目前沒有指南推薦的篩查選項。

特別是高危人群，可以從使用ctDNA的早期癌癥檢測中受益。例如，已知種系突變導致癌癥易感性的患者（例如，導致乳腺癌和卵巢癌易感性的BRCA1突變）可以使用靶向ctDNA分析來檢測基因的第二次命中。cfDNA評估還可以識別種系突變（類似于更標準的外周白細胞分析），可用于評估個體患特定癌癥的風險，以及他們對早期治療方案的潛在藥理學介導反應。

使用單一獨立生物標志物預測臨床結果的能力在臨床醫學中有著悠久的歷史，許多生物標志物顯示出巨大的前景，但最終未能證明其臨床效用。有鑒于此，將ctDNA作為獨立的、臨床相關的早期癌癥檢測生物標志物的發展可能具有挑戰性。然而，ctDNA的一些固有特性可能有助于增強其作為獨立生物標志物的能力，而不僅僅是開發和評估靶向腫瘤特異性突變。此外，評估患者風險狀況并將ctDNA分析與正交多組分析相結合，有可能進一步提高ctDNA作為早期癌癥檢測工具的實用性。

早期癌癥檢測可以為人類帶來巨大的普遍利益。因此，這項技術可能非常有利可圖，許多公司已經籌集了大量風險資本，希望成為第一個完成早期檢測試驗、公布結果并向普通患者/消費者提供臨床試驗的公司。例如，價值數十億美元的生物技術公司GRAIL，Inc（https://grail.com）已著手使用先進的下一代測序方法和機器學習開發基于ctDNA的多癌癥篩查測試。正在進行的研究正在評估數十萬名患者的數據，以創建一個參考庫，用于在患有最常見癌癥的患者的血液中發現突變。另一家公司是Thrive Previous Detection Corp(https://thrivedetect.com)，開發了CancerSEEK，并在2019年獲得了1.1億美元的資金，用于進一步開發和商業化該技術，以檢測與結腸癌和胰腺癌相關的突變和蛋白質生物標記物。2019年初，CancerSEEK獲得了美國食品和藥物管理局的突破性設備認證，該認證授予了在治療和診斷威脅生命/衰弱疾病方面比市場上其他設備更有效。其他許多大型基因組公司也在類似的開發早期ctDNA檢測測試。目前，在臨床試驗中在招募的各個階段有30多個積極的試驗，評估用于早期癌癥檢測的基于血漿的DNA方法（見https://clinicaltrials.gov/）. 在國內一些生物公司也在開發基于中國人自身的液體DNA標志。

ctDNA作為早期檢測生物標志物具有巨大的前景，特別是對于目前尚未接受篩查的疾病，如卵巢癌、胰腺癌和胃癌。與其他非基于DNA的生物標記物相結合，ctDNA具有成為早期癌癥檢測分析的關鍵組成部分的巨大潛力。

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