基因編程NK（自然殺傷細胞）有效抑制腫瘤生長

　　發表在醫學雜志eLife的一項最新研究顯示，科學家設計出基因編程的自然殺傷免疫細胞，不僅能殺死小鼠頭頸部的腫瘤細胞，還能減少抑制腫瘤免疫反應的髓細胞。

　　近年來，CAR-T細胞療法已被批準用于治療血癌，用于治療其他形式的癌癥的技術在開發中。

　　然而，這種細胞療法依賴于對患者自身T細胞重新編程以表達針對腫瘤細胞的嵌合抗原受體(CAR)的能力。這種對患者自身T細胞重新編程的過程既昂貴又費力。

　　高親和力自然殺傷細胞(haNKs)是一種潛在的“現成”細胞療法，它不依賴于對患者自身免疫細胞的重新編程。同樣的細胞可以大量生產，并有可能給任何人。但是在腫瘤微環境中存在免疫抑制的骨髓細胞仍然是有效免疫治療的障礙，包括基于haNK細胞的治療。

　　為了解決這一障礙，美國國立衛生研究院耳聾和其他通訊障礙研究所(NIDCD)和美國國家癌癥研究所的研究人員利用haNKs表達一種叫做程序性死亡配體1(PD-L1)的分子的CAR。PD-L1是一個眾所周知的罪魁禍首，癌癥和免疫抑制的骨髓細胞表達PD-L1會抑制抗腫瘤免疫反應。

　　研究小組測試了工程化PD-L1 haNK與普通 haNK對人類和小鼠頭頸癌細胞的作用。他們發現，表達PD-L1 CAR的 haNK比沒有這種CAR的 haNK對小鼠和人類腫瘤細胞的殺傷力更大，而且即使他們之前已經接觸過攜帶PD-L1的細胞，這種能力仍能保持。

　　這一點很重要，因為已知自然殺傷細胞在殺死靶細胞后會“耗盡”。在患有頭頸部腫瘤的小鼠中，以 haNK細胞為基礎的療法治愈了30%的小鼠，并減緩了其余小鼠腫瘤的生長，而沒有引起毒性。 haNK的治療也減少了腫瘤內攜帶PD-L1的免疫抑制骨髓細胞的數量，而對其他免疫增強的白細胞沒有影響。

　　為了研究這種對免疫細胞的影響是否也發生在患者身上，研究小組將晚期頭頸癌患者的白細胞與PD-L1 haNK細胞一起孵育。正如他們在小鼠身上看到的那樣，攜帶PD-L1的免疫抑制骨髓細胞在用PD-L1細胞治療后顯著減少。這表明這種治療方法既能直接殺死腫瘤細胞，又能清除免疫抑制的骨髓細胞，這些細胞阻止了傳統免疫療法的工作。

　　這些發現表明，表達PD-L1CAR的haNK細胞可以克服依賴于T細胞活化的常規免疫治療的一些局限性，并且可以用于對現有免疫治療不敏感或失敗的患者。

　　研究人員表示，下一步將把這種治療方法引入臨床，以探索PD-L1-haNKs在晚期或復發癌癥患者中的安全性，并觀察haNK細胞療法與其他激活T細胞的免疫療法相結合是否能增強治療反應。

【相關文獻】Yvette Robbins, Sarah Greene, Jay Friedman, Paul E Clavijo, Carter Van Waes, Kellsye P Fabian, Michelle R Padget, Houssein Abdul Sater, John H Lee, Patrick Soon-Shiong, James Gulley, Jeffrey Schlom, James W Hodge, Clint T Allen. Tumor control via targeting PD-L1 with chimeric antigen receptor modified NK cells. eLife, 2020; 9 DOI: 10.7554/eLife.54854

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