T細胞肝癌治療的前景與挑戰

　　肝癌是全世界癌癥相關死亡的第三大原因，晚期肝癌患者預后不佳。盡管有很多種治療選擇，如肝移植、全身化療、局部區域治療，例如頸動脈化療栓塞和放射性栓塞，或者使用索拉非尼、倫伐替尼或其他多激酶抑制劑進行治療，仍然難以治愈。通常發現該疾病多數為晚期，未經治療的肝癌，其5年生存率低于10%。

　　最近，通過免疫治療方案，肝細胞癌的治療選擇范圍擴大了，以T細胞為基礎的治療，尤其是與其他治療相結合，與傳統治療相比，可以取得更好的療效。然而，有證據表明，在免疫治療方法中，誘導T細胞反應，并不能達到理想的效果。肝癌的免疫反應在腫瘤微環境中經常減弱，甚至可能加速腫瘤的進展。因此，使用免疫檢查點抑制劑或過繼細胞療法的治療似乎需要對腫瘤微環境進行額外的修飾以釋放其全部潛力。

　　近來，隨著免疫檢查點抑制在治療方案中的實施，肝癌的預后有顯著改善。免疫檢查點抑制常用的藥物是抑制CTLA4的抗體和抑制PD-1/PD-L1通路的抗體。CTLA-4是CD28的同系物，在抗原呈遞細胞激活T細胞期間與B7家族成員結合，并具有比CD28更高的親和力。PD-1與PD-L1的相互作用可阻止T細胞殺死腫瘤細胞，而阻斷這種相互作用可導致對裂解腫瘤細胞的細胞毒性反應。

　　從淋巴細胞可以阻止腫瘤發展的具體證據被發現到第一次檢查點抑制的臨床研究證實患者存活率提高，這個過程甚至還不到十年。轉移性黑色素瘤患者2010年從CTLA-4抑制劑伊普利單抗中獲益。隨后，PD-1/PD-L1檢查點抑制劑迅速跟進，在其他腫瘤實體中也顯示了免疫檢查點抑制的有效性。

　　肝癌治療向免疫治療的轉變顯示了免疫治療的潛力。基于T細胞的治療在肝癌患者中顯示出很好的應用前景，同時，在其他實體腫瘤的治療中也被證明是有應用價值。目前肝癌治療方案的改進，需要從免疫景觀的特征和嵌入肝硬化或NASH的腫瘤環境中推斷出來，生物標記物并不能覆蓋肝癌的預測。但是肝癌的不同病因和異質性仍然需要研究，以揭示新的免疫治療靶點和個體化方法。包括單細胞測序在內的新技術進步將繼續為實現這些目標提供相關信息。

　　以T細胞為基礎的治療的前景和挑戰，必然為免疫腫瘤學領域帶來重要的經驗。深入描述免疫景觀、遺傳特征和病因學三位一體中的復雜網絡和相互作用，將有助于識別生物標志物，指導適當的治療方案，改善肝癌患者的預后。

　　【相關文獻】

　　1. Woller, N., et al., Prospects and Challenges for T Cell-Based Therapies of HCC. Cells, 2021. 10(7).

　　2. Hodi, F.S., et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N. Engl. J. Med. 2010, 363, 711–723.

　　3. Van Rooij, N.; et al. Tumor Exome Analysis Reveals Neoantigen-Specific T-Cell Reactivity in an Ipilimumab-Responsive Melanoma. J. Clin. Oncol. 2013, 31, e439–e442.

　　4. Finn, R.S., et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1894–1905.

　　5. Gordan, J.D., et al.Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J. Clin. Oncol. 2020, 38, 4317–4345.

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關鍵詞：

腫瘤,肝癌,T細胞

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