腫瘤免疫治療的下一代：自然殺傷細(xì)胞接合器(NKCEs)

　　在過去的十年中，用以促進(jìn)抗腫瘤免疫的各種新的治療方法不斷涌現(xiàn)。抗腫瘤免疫是通過誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)識(shí)別和消除腫瘤細(xì)胞，并且正在徹底改變癌癥的治療方法。最近的進(jìn)展集中于產(chǎn)生或釋放腫瘤抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，引領(lǐng)了許多癌癥的替代治療模式。盡管取得了一些成功，但臨床受益僅限于部分患者和某些腫瘤類型，這突出了對(duì)替代策略的需要。通過靶向天然免疫來擴(kuò)大和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，特別是新的抗體形式，能夠刺激天然免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性，不僅增強(qiáng)其在消除腫瘤中的直接作用，而且增強(qiáng)其誘導(dǎo)多細(xì)胞免疫應(yīng)答的功能，最終通過適應(yīng)性免疫實(shí)現(xiàn)持久的腫瘤控制。

　　自然殺傷(NK)細(xì)胞接合器(NKCEs)是新一代合成的抗腫瘤分子，該分子是由單克隆抗體片段構(gòu)建的，旨在利用NK細(xì)胞在癌癥中的免疫功能。由于其毒性問題，針對(duì)腫瘤細(xì)胞和刺激抗腫瘤T細(xì)胞免疫的雙特異性殺傷細(xì)胞接合器抗體的開發(fā)已被證明具有挑戰(zhàn)性。

　　NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的組成部分，參與人體的第一道防線。NK細(xì)胞在體內(nèi)巡邏，并被招募到腫瘤部位，摧毀惡性細(xì)胞。因此，它們浸潤腫瘤微環(huán)境，這與多種癌癥患者的總體生存率有關(guān)，包括黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌等。

　　NK細(xì)胞表達(dá)多種激活受體，包括CD16(又稱FcγRIIA)、NKG2D、SLAM家族成員和自然細(xì)胞毒性受體NKp30、NKp44和NKp46。其中，NKp46被認(rèn)為是一個(gè)特別有希望的靶點(diǎn)，因?yàn)樗?jīng)常被腫瘤浸潤的NK細(xì)胞表達(dá)，并且NKp46的持續(xù)表達(dá)與其他激活受體的下調(diào)有關(guān)，已經(jīng)有報(bào)道在幾種類型的人類癌癥中用于腫瘤浸潤的NK細(xì)胞。

　　將殺傷細(xì)胞與癌細(xì)胞相連的工程多功能抗體的概念并不新鮮，第一個(gè)結(jié)合T細(xì)胞受體和B細(xì)胞抗原CD19的雙特異性抗體blinatumomab于2017年獲得FDA批準(zhǔn)，但是誘導(dǎo)強(qiáng)大T細(xì)胞反應(yīng)的治療方法也可導(dǎo)致患者出現(xiàn)危及生命的細(xì)胞因子釋放綜合征。

　　Eric Vivier和他的同事報(bào)道了三特異性抗體的發(fā)展，這些抗體與NK細(xì)胞上的兩個(gè)激活受體NKp46和CD16以及腫瘤特異性抗原結(jié)合，并顯示這種“三功能性自然殺傷細(xì)胞接合器”(NKCE)在體內(nèi)模型中具有很強(qiáng)的活性。三功能NKCEs在體外比針對(duì)相同腫瘤抗原的臨床治療性抗體更有效。在實(shí)體瘤和侵襲性腫瘤的小鼠模型中，它們具有與全I(xiàn)gG抗體相似的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)，無脫靶效應(yīng)，能夠有效控制腫瘤生長。其研究結(jié)果表明，三功能特異性NK細(xì)胞能夠有效地利用NK細(xì)胞的抗腫瘤功效，并支持這種癌癥免疫治療新模式的臨床發(fā)展。

　　目前臨床前研究和臨床試驗(yàn)顯示，NKCEs是下一代腫瘤免疫治療的頗有潛力的候選者。

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