乳腺癌的轉移和復發與“癌環境的溫度”呈正相關

　　乳腺癌是世界上女性癌癥中發病率最高的癌癥，治療方法明確，生存率高。但也有不少因病情的進展，復發轉移而預后不良的患者。因此，闡明病情惡化，復發轉移的機制對于提供有效的治療策略具有重大意義。

　　癌細胞的周邊環境因子有各種各樣的存在，其中關于影響癌細胞發展的氧和營養條件等研究報道有很多，但是關于溫度變化的影響卻很少。在所有生物中，溫度是維持功能和生存的關鍵因素，動物植物需要通過優化它們的行為來適應溫度的變化以及通過感應溫度來生長。同樣，腫瘤細胞必須不斷適應包括溫度在內的外部條件的波動，尋找更好的環境，以利于癌細胞生長和轉移。有研究報道乳腺癌患者的腫瘤局部皮膚溫度會上升，特別是進展中的乳腺癌更傾向于呈現較高溫度。

　　1960年代開始，嘗試利用熱顯像等方法早期發現乳腺癌，1990年代有研究顯示，從熱顯像中獲得的數據顯示了乳腺癌局部溫度的上升與惡性程度和預后的相關性。但是，目前還沒有明確的機制解釋熱變化如何影響腫瘤細胞及其在腫瘤發展中的基因調控和惡性程度。溫度會對乳腺癌的惡性程度有貢獻嗎?溫度會對乳腺癌細胞的表型和惡化產生怎樣的影響呢?

　　日本醫科大學落谷孝広教授帶領的團隊2019年在Journal of Extracellular Vesicles上揭示了癌的周邊環境因子之一的溫度對乳腺癌的惡性度的貢獻。

　　該研究首先利用三種人的乳腺癌細胞系：乳腺上皮細胞株MCF 10A，惡性度不高，轉移能力低的乳腺癌細胞株MCF-7(激素受體陽性，Her2陰性)，及轉移能力高，惡性度高的乳腺癌細胞株MDA-MB-231(激素受體陰性，Her2陰性)，來研究溫度對乳腺癌細胞增殖的影響。結果發現，只有MDA-MB-231在高溫下才能促進細胞增殖，細胞的游走能力和浸潤能力也會隨著溫度的變化而增加。

　　如果癌發生遠程轉移，生存率會明顯降低，所以癌細胞的轉移能力也備受重視。近年來，從細胞分泌出的50~150nm的囊泡作為細胞間的交流工具之一，與轉移目的地的微環境形成等相關，從而促進了癌的轉移。腫瘤分泌的細胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是介導在局部和遠處微環境中腫瘤細胞和基質細胞之間的細胞間通訊的關鍵介質。因此，細胞外囊泡在原發性腫瘤的生長和轉移進展中起到了非常重要的作用。從癌細胞釋放的囊泡的量和質量的增加都有助于癌的轉移。

　　該研究發現了在乳腺癌中與溫度有關的細胞外基質乳腺癌的囊泡分泌，癌細胞生長和分泌增加以溫度依賴的方式，這表明溫度高的乳腺癌患者預后不良。有研究明確了低密度脂蛋白受體(LDLR)基因是多種惡性腫瘤的關鍵因素。此研究中證實LDLR是負責溫度依賴性EV分泌的重要基因，隨著溫度的升高而上調。

　　此項研究的發現對腫瘤的侵襲性和預后有了新的認識，特別是關于EV的形成和分泌，為癌癥與EV生物學之間的關系提供了一個新的視角，為癌癥治療研究戰略也提供了途徑。

【參考文獻】1. Otsuka, K., Y. Yamamoto, and T. Ochiya, Uncovering temperature-dependent extracellular vesicle secretion in breast cancer. J Extracell Vesicles, 2020. 10(2): p. e12049.

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