前列腺癌是男性第二常見的癌癥和第五大癌癥死亡原因。分子標(biāo)志物可以幫助早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，并對(duì)治療進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)分子標(biāo)志物可以減少過(guò)度診斷、區(qū)分病變類型(識(shí)別前列腺癌亞類)、選擇不同治療方案、增加預(yù)期壽命的能力，為患者提供更好的生活質(zhì)量。

 

　　理想的分子生物標(biāo)志物具有高度的特異性(檢測(cè)正確識(shí)別無(wú)疾病者的能力;真陰性率)、高度的敏感性(檢測(cè)正確識(shí)別有疾病者的能力;真陽(yáng)性率)、簡(jiǎn)單易用性、可重復(fù)性、清晰的數(shù)據(jù)解釋、檢測(cè)成本效益，以及檢測(cè)樣本易于獲得。前列腺癌診斷和預(yù)后分子標(biāo)志物已研究多年，一些分子標(biāo)志物已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

 

　　一、血液檢測(cè)分子標(biāo)志物

 

　　1. 前列腺特異性抗原(PSA)

 

　　前列腺特異性抗原(PSA)是由染色體19q13.3-13.4上的激肽釋放酶3(KLK3)基因編碼的33kda絲氨酸蛋白酶。它由前列腺導(dǎo)管和腺泡上皮產(chǎn)生和分泌。PSA的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是20世紀(jì)具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)之一。血清PSA的定性和定量差異可作為前列腺癌和良性炎癥性疾病的鑒別指標(biāo)。PSA測(cè)試最初是由FDA于1986年批準(zhǔn)的，用于監(jiān)測(cè)已經(jīng)確診患有前列腺癌的男性的前列腺癌進(jìn)展情況。1994年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了血清PSA檢測(cè)與直腸指檢(DRE)相結(jié)合，用于臨床前列腺癌的診斷篩查。PSA篩查對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和治療做出了重大貢獻(xiàn)，導(dǎo)致前列腺癌死亡率在過(guò)去三十年中下降。

 

　　2. 前列腺健康指數(shù)(phi)

 

　　前列腺健康指數(shù)是一種基于血液的試驗(yàn)，分析fPSA、tPSA和[–2]proPSA(p2PSA)的水平，以預(yù)測(cè)活檢時(shí)Glason≥7疾病的風(fēng)險(xiǎn)。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了phi測(cè)定，以區(qū)分50歲男性前列腺癌和其他良性疾病，許多研究，包括眾多國(guó)際多中心研究，都表明phi評(píng)分在預(yù)測(cè)整體和高等級(jí)前列腺癌方面優(yōu)于其單獨(dú)指標(biāo)。

 

　　3. 4Kscore®測(cè)試

 

　　4Kscore®測(cè)試提供了一個(gè)分?jǐn)?shù)，該分?jǐn)?shù)代表四種激肽蛋白的組合：tPSA、fPSA、完整PSA和hK2。自2015年以來(lái)，4K分測(cè)試已納入NCCN前列腺癌早期檢測(cè)指南。文獻(xiàn)研究顯示與PSA和年齡相比，4K分提高了臨床診斷前列腺癌的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。此外，4K分在預(yù)測(cè)侵襲性疾病方面提供了很好的準(zhǔn)確性。

 

　　4. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)和循環(huán)無(wú)細(xì)胞的腫瘤(ct)DNA

 

　　CTCs作為晚期前列腺癌的生物標(biāo)志物已被積極研究。許多研究表明，前列腺癌患者的血液和骨髓中都能檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞。隨著下一代測(cè)序(NGS)和敏感CTC檢測(cè)技術(shù)在腫瘤患者血漿中的應(yīng)用，CTCs和循環(huán)細(xì)胞游離腫瘤DNA(ctdna)已成為腫瘤研究的一種有前途的液體活檢工具。這些分析為監(jiān)測(cè)腫瘤負(fù)載提供了微創(chuàng)方法，以及治療前后的腫瘤基因組/生物學(xué)。

 

　　二、 尿液檢測(cè)的分子標(biāo)志物

 

　　1. 前列腺癌抗原3(PCA3)

 

　　前列腺癌抗原3(PCA3)通過(guò)對(duì)正常前列腺組織和腫瘤前列腺組織的轉(zhuǎn)錄體評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)。PCA3在幾乎所有前列腺癌中的表達(dá)過(guò)度。PCA3 RNA在DRE后尿中的診斷價(jià)值已得到廣泛評(píng)價(jià)。Progensa PCA3試驗(yàn)是FDA批準(zhǔn)的前列腺癌診斷試驗(yàn)，用于50歲或以上血清PSA升高的男性，以及以前陰性活檢結(jié)果。Progensa PCA3分析已納入歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(EAU)重復(fù)活檢決策指南。PCA3評(píng)分反映了患者尿標(biāo)本中檢測(cè)到的PCA3 RNA分子與PSA RNA分子的比率。PCA3根據(jù)所選的截止得分(PCA3分25或35分)顯示具有可變的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)。PCA3評(píng)分<25與隨后再次活檢前列腺癌的幾率降低有關(guān)。PCA3評(píng)分35分與敏感性58%至82%，特異性58%至76%，PPV 67%至69%，NPV為87%，AUC為0.68至0.87(95%CI為0.87:0.81–0.92)。通過(guò)對(duì)大患者群體的研究，尿PCA3可作為前列腺癌診斷的優(yōu)良血清PSA。

 

　　2. TMPRSS2-ERG融合與PCA3

 

　　結(jié)合血清PSA(10 ng/mL的切斷)和尿PCA3，T2-ERG可提高診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性，敏感性和特異性分別為80%和90%。該試驗(yàn)還提供了侵襲性疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。、PCA3和TMPRSS2-ERG與前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器結(jié)合使用，可幫助確定血清PSA升高后活檢的緊迫性。最近研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)TMPRSS2:ERG和PCA3在尿液中的診斷價(jià)值。綜合這些研究的數(shù)據(jù)表明，尿液PCA3和T2-ERG聯(lián)合血清PSA可顯著改善初始活檢時(shí)侵襲性疾病的檢測(cè)(Gleason評(píng)分≥7)，減少42%的不必要活檢。

 

　　3. SelectMDx分析

 

　　SelectMDx是對(duì)前列腺癌臨床危險(xiǎn)因素患者的DRE后尿標(biāo)本進(jìn)行qRT PCR分析，這些患者被認(rèn)為是活檢的。該試驗(yàn)以KLK3表達(dá)為內(nèi)部參考，測(cè)量DLX1和HOXC6基因的mRNA水平，以幫助選擇前列腺活檢患者。

 

　　4. ExoDx前列腺Intelliscore(EPI測(cè)試)

 

　　是一種基于常規(guī)尿液(非DRE)外泌體的分析方法，可測(cè)量ERG和PCA3以及作為內(nèi)部參考的SPDEF。該試驗(yàn)適用于年齡≥50歲的男性，PSA為2至10 ng/mL時(shí)，可考慮進(jìn)行初次前列腺活檢。EPI試驗(yàn)在鑒別年齡≥50歲、PSA為2至10 ng/mL的男性中≥GG2的高級(jí)別前列腺癌與良性和GG1活檢的具有準(zhǔn)確性。

 

　　三、組織分子 生物標(biāo)志物

 

　　1. 確認(rèn)MDX

 

　　ConfirmMDx是一種基于前列腺組織活檢的DNA甲基化分析方法。這種多重表觀遺傳學(xué)試驗(yàn)評(píng)估谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi 1(GSTP1)、腺瘤性大腸息肉病(APC)和Ras關(guān)聯(lián)(RalGDS/AF-6)結(jié)構(gòu)域家族成員2(RASSF2)。與GSTP1互補(bǔ)，APC和RASSF2基因的甲基化也經(jīng)常在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中包含了該測(cè)試，該指南針對(duì)至少有一次活檢陰性的男性。

 

　　2. 腫瘤型DX基因組前列腺評(píng)分(GPS)

 

　　腫瘤型DX-GPS檢測(cè)是一種基于活檢的基因組檢測(cè)，它測(cè)量17個(gè)與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活相關(guān)的基因的mRNA表達(dá)。采用了基于逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)的檢測(cè)方法和福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)根治性前列腺切除術(shù)(RP)標(biāo)本，將17個(gè)基因的預(yù)后表達(dá)特征定義為GPS。腫瘤DX-GPS檢測(cè)在中低危患者治療中的具有預(yù)后價(jià)值。

 

　　3. Decipher測(cè)試

 

　　Decipher測(cè)試是一個(gè)基因組學(xué)驅(qū)動(dòng)的測(cè)試，它測(cè)量了22個(gè)不同基因的RNA表達(dá)水平。這些基因參與重要的生物學(xué)途徑，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞增殖、分化、粘附、AR和免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)信號(hào)通路。被稱為基因組分類器(GC)的22個(gè)標(biāo)記物特征可用于RP和前列腺活檢標(biāo)本，并且被描述為0到1.0的分?jǐn)?shù)(分?jǐn)?shù)越高表明臨床轉(zhuǎn)移的可能性越高)。根據(jù)NCCN指南，建議RP后出現(xiàn)不良病理的患者使用。測(cè)試顯示在預(yù)測(cè)臨床轉(zhuǎn)移(AUC，0.75–0.83)和癌癥特異性死亡率(AUC 0.78)方面有很高的辨別力。

 

　　4. Promark

　　是一種基于蛋白質(zhì)的預(yù)后分析，它可以預(yù)測(cè)活檢Gleason評(píng)分為3+3和3+4的患者的癌癥侵襲性。該測(cè)試使用FFPE組織上的自動(dòng)、定量和多重免疫熒光分析來(lái)評(píng)估八種蛋白質(zhì)標(biāo)記物。蛋白質(zhì)標(biāo)記物小組提供0到1的評(píng)分，對(duì)于非常低風(fēng)險(xiǎn)或考慮積極監(jiān)測(cè)的低風(fēng)險(xiǎn)患者，預(yù)測(cè)RP時(shí)的不良病理。

 

　　新出現(xiàn)的、更精確的前列腺癌分子生物學(xué)標(biāo)志物在改善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、減少過(guò)度治療、為高危患者提供更為選擇性的治療方面具有巨大潛力。將一些研究良好的生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用在疑似或經(jīng)證實(shí)的前列腺癌患者臨床管理中發(fā)揮重要作用。phi、4Kscore和PSA測(cè)試提供了哪些患者應(yīng)參考活檢的信息。PSA、4Kscore、phi、SelectMDx、PCA3，并確認(rèn)MDx分析提供了需要進(jìn)行初始活檢的疑似前列腺癌患者的信息。分析包括PCA3、TMPRSS2-ERG、Exox Intelliscore、選擇MDx指標(biāo)對(duì)于初始活檢結(jié)果為癌癥陰性仍需進(jìn)一步篩查患者提供幫助。預(yù)后生物標(biāo)志物試驗(yàn)，Prolaris和OncType DX，提供前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層，告知哪些患者需要在前列腺癌陽(yáng)性活檢后接受治療。

 

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