關于上市的新冠mRNA疫苗，這14個問題你一定都想知道！
近期，由于國內外新冠疫苗接連問世，加上國內多地接連出現的疫情反彈，大家對新冠疫苗一直保持著很高的關注度。其中，又因為最早兩家獲批上市的新冠疫苗（輝瑞和Moderna）都屬于mRNA疫苗，而mRNA疫苗由于之前從來沒有過上市大規模使用的先例，屬于比較新的一種疫苗研發技術，因此，自打新冠mRNA疫苗問世以來，對其技術和安全性的各方質疑聲就沒有停過。
那么到底什么是mRNA疫苗呢？簡單來講，同其它類型的疫苗一樣，mRNA疫苗的作用也是通過激活我們自體的免疫反應，從而使我們體內產生可以殺滅外來病毒的抗體。只不過有別于傳統疫苗用致病性弱或者滅活的病毒/細菌來激活自體免疫反應，mRNA疫苗是通過教會我們細胞如何編碼出一個病毒蛋白甚至是一個病毒蛋白片段，從而激活我們自體免疫反應的。
恰好，在12月16日，MedCram（一家以醫學內容為主的自媒體）的制片人就新冠mRNA疫苗的一系列問題對美國拉霍亞免疫研究所（La Jolla Institute for Immunology）的Shane Crotty教授進行了一次詳細的訪談。Crotty教授從2001年開始就一直專注于病毒免疫方向的研究，也是全球疫苗研究方面的頂級專家，他的一些研究成果，在免疫原設計領域發揮了相當重要的作用。這次訪談，Crotty教授詳細回答了，像是mRNA疫苗是否安全？是否可能存在長期副作用？疫苗mRNA在我們的細胞中能存活多久？疫苗mRNA是否有概率會嵌入到我們自身基因組等大家最關注的熱門問題。
Q1：疫苗mRNA有可能進入我們細胞的細胞核，從而嵌入我們的基因組，引起我們遺傳物質的改變嗎？
Crotty：我很清楚這是大家最關心的問題，所有人包括我都不愿意被“遺傳編輯”，但實話實說，它們只是RNA，只是臨時的信使，它們和DNA不一樣，不會成為我們身體的一部分，所以可以完全放心
細胞結構
Q2：雖然mRNA疫苗看上去很可靠，但畢竟是一項新技術，如果是你的家人，你會讓他們注射嗎？
Crotty：毫無疑問，肯定會。比起現在平均每天死亡3000人的嚴重疫情，如果有條件，我是一定會讓他們注射疫苗的。另一方面，這些疫苗在兩個獨立的，基于龐大志愿者數量的臨床試驗中，顯示的有效性還能高達95%，這是很強有力的支撐數據。你幾乎在醫藥研發歷史上，在正式上市以前，找不到比這個還多的安全數據了。再次強調，已經有7萬人注射了疫苗并且正在被持續跟蹤記錄。而之所以能夠在沒有偷空減料的前提下，走到現在這個階段，除了之前提到的mRNA疫苗得天獨厚的速度優勢以外，還離不開這次企業，政府，非營利組織一起的努力。他們孤注一擲的砸錢（數十億美金），且敢于承擔巨量金錢投入打水漂的風險。
Q3：對于mRNA疫苗可能存在的長期副作用，你有什么看法？
Crotty：這也的確是FDA主要考慮的一個問題，根據之前的疫苗研發歷史，包括很多重要的疫苗，疫苗安全的重要參考依據都是兩個月的穩定安全數據，這也是為什么這次FDA對mRNA疫苗的大型臨床試驗，也特別要求了兩個月的安全數據，也是因為數據看上去沒有問題，FDA才批準了疫苗的上市。換句話說，基于以往的疫苗研發歷史，只要我們在頭兩個月間沒有看到疫苗的重大安全事故，就不太可能看到疫苗會有長期的副作用。
Q4：對于接種疫苗后的免疫反應，你預期會有哪些癥狀？
Crotty：的確，這又是一個我經常被問到的問題，我通常的回答是，這些疫苗是安全的，但這絕對不意味著在注射后的一兩天內，你會感覺很舒服。至少大概率會出現發燒的癥狀，因為本質上免疫系統就是被設計用來記住一些“威脅”的，就跟你去健身房進行強化訓練后，身體會感覺到疼痛，是很正常的現象。同理，注射疫苗后，出現發紅，腫脹，發燒，疼痛，這些都是非常正常的，證明你的免疫系統正在工作，它成功識別了疫苗，并在源源不斷的制造對抗病毒的武器。所以，在接種后的幾天出現上述的癥狀是非常正常的。
Q5：對于已經感染過新冠的人，為什么CDC還是建議他們注射疫苗？
Crotty：這主要源于，我們并不知道在感染新冠后，我們自身的免疫系統能持續提供多長的保護時間，當然對于疫苗能夠提供的保護時間，我們目前依然不得而知。因此，在我們徹底弄清感染新冠后，自身免疫力能提供保護的時效之前，我認為推薦接種疫苗至少是穩妥的。
Q6:新冠病毒主要是由25-28個蛋白構成，為什么新冠mRNA疫苗都只單獨使用了突刺蛋白（S）作為目標？
Crotty：首先目標蛋白必須建立在能夠激活自體免疫反應的基礎上，而從之前積累的很多數據來看，新冠的S蛋白能夠很好的滿足這一要求。其次，為了加速疫苗的研發周期，一般在病毒表面的蛋白，是最容易讓人想到的目標，而S蛋白不僅是在新冠病毒的最表面，且在病毒的四周都有覆蓋。最后，其實除了抗體（antibody）外，完整的免疫反應還需要,T殺傷細胞（CD8+）和T輔助細胞（CD4+）共同參與, 所以如果只有抗體能夠識別S蛋白，而T細胞不行，那么疫苗的研發也同樣行不通。但好在，根據之前的研究，我們發現被新冠感染的患者，同樣也能產生很多能夠識別S蛋白的T細胞。基于以上三點，最終疫苗的序列目標定為了的突刺蛋白（S)。
新冠病毒結構（左）和免疫反應的三種主要細胞（右）
Q7:新冠病毒是否有可能產生特殊的序列突變，讓其編碼的S蛋白結構發生改變，從而逃脫抗體的識別，使疫苗無效？
Crotty：病毒變異確實是一個問題，比如流感疫苗就一直受困于此，但我們同樣能看到，至今已經有70多年歷史的麻疹疫苗從未失效過，類似的情況也發生在脊髓灰質炎和乙肝疫苗上。另一方面，至少到現在為止，接近95%的人產生的抗體仍然可以有效中和新冠病毒，說明新冠的變異并沒有那么強大。這可能是因為人體針對新冠能夠產生多種抗體，所以即便新冠病毒產生了一個突變，它也只是逃避了一種抗體的識別，而其它的抗體依然可以有效識別它。
Q8：這次疫苗中的mRNA是由一種叫做脂質納米粒（lipid nanoparticle）的材料包裹的，那么在注射到人體內后，mRNA會進入到我們哪一類細胞呢？
Crotty：因為疫苗接種主要是以胳膊注射的形式，所以疫苗中的mRNA主要是進入我i們的肌肉細胞，當然也可能會有極少數進入到一些特殊的免疫細胞中。
mRNA疫苗研發注射全流程
Q9：疫苗中的mRNA進入人體細胞后，大約會持續多長時間才會被降解？
Crotty：mRNA進入我們細胞后，首先會在短時間內被翻譯很多次，從而產生足夠多的S蛋白在細胞表面表達，激活我們的自體免疫反應。通常情況下，RNA在人體內只能夠存活數分鐘到數小時，有少部分可能可以存活幾天，而疫苗中的mRNA在穩定性上因為是特意設計過的，所以據我看到的數據，平均會在體內存活數天。
Q10：進入人體的疫苗，除了mRNA外，還有什么其它成分？
Crotty：基本上除了mRNA以外，就是鹽溶液了，與身體的鹽度類似，主要起傳遞的作用，屬于很天然的物質。
Q11：疫苗mRNA進入人體細胞后，是如何編碼病毒蛋白的？
Crotty：靠我們自身細胞本身正常的蛋白合成機制，因為在正常細胞環境中，合成蛋白需要的核糖體，生物酶以及氨基酸的原料等都是現成的。
Q12：既然如此，為什么還要多此一舉，不直接用病毒蛋白作為疫苗成分，而要用mRNA？
Crotty：直接用病毒蛋白作為疫苗成分確實是一種經典的疫苗研制方法，而且也確實有以此為基礎，效果還非常好的疫苗，比如破傷風和白喉疫苗這些在20世紀早期就出現的疫苗。事實上，即便是新冠疫苗，也有一些還在研發中的，是用病毒蛋白作為主成分的，最終也很有可能可以研制成功。但是，直接用病毒蛋白也有很多不利的地方，主要原因使這些特殊蛋白，其工業化生產比較難（每一種蛋白的生化合成途徑都不同），且審批流程會更加繁瑣（每一種蛋白都要單獨審批）。相比起來，RNA的工業化流程就要簡單的多，因為雖然根據不同的蛋白，RNA的序列會不一樣，但是生產RNA的過程都一樣，這也大大的加速了審批過程，這也是為什么RNA疫苗的I期，II期，III期臨床試驗能進展的如此迅速的原因
遺傳學中心法則，DNA轉錄為mRNA，在通過tRNA翻譯成氨基酸組成蛋白
Q13：你認為mRNA疫苗會是疫苗研發的未來么？
Crotty：老實說是的，尤其是基于目前在一年內，已經有三個成功通過III期臨床的mRNA疫苗。這是以前從來沒有發生過的，不僅實驗數據顯示了如此高的有效性（95%），且對老年人群同樣如此，即便將此稱之為現象級的成功也不為過。當然，我不認為mRNA疫苗能解決所有問題，在某些問題上，可能其它種類的疫苗會更好，在很長時間內，它依然只是人類疫苗工具箱中的一種。但有一點，沒有任何其它疫苗技術可以比肩，那就是速度。因為通常情況下，疫苗的研發周期都是以10年，20年為周期，而mRNA疫苗的研發周期是10個月，且并沒有偷工減料，是包括了海量的安全性數據結果的（7萬劑注射數據）。所以，毫無疑問，mRNA疫苗擁有一個前途無量的未來。
Q14：那有可能疫苗提供的保護時間比自然感染獲得的免疫時效還長嗎？
Crotty：這是可能的，至少有先例，比如乳頭瘤病毒（papillomavirus）疫苗就能提供比自然感染獲得的免疫力好的多的保護效力。當然，也有反例，比如流感疫苗，但因為RNA疫苗技術還比較新，目前我們還沒有足夠的證據對這一點下結論，只能說是有可能的。
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mRNA疫苗,新冠病毒
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