Ⅱ型免疫促進損傷后組織再生和纖維化

Ⅱ型免疫的特點是細胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的產生增加，這種免疫反應通常在過敏性炎癥或感染蠕蟲寄生蟲的組織中觀察到。然而，與Ⅱ型免疫反應相關的許多關鍵細胞類型——包括Th2、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、Ⅱ型先天淋巴細胞以及IL-4和IL-13激活的巨噬細胞——也調節損傷后的組織修復。事實上，這些細胞群通過減少組織炎癥和激活重要的組織再生機制來發揮至關重要的保護作用。然而，當Ⅱ型細胞因子介導的修復過程變得慢性、過度旺盛或失調時，它們可能也有助于許多不同器官系統中病理性纖維化的發展。

三十年前免疫反應被首次描述為Th1和Th2的模式，其間的許多年里，Ⅱ型免疫在很大程度上被認為是控制I型免疫的簡單反調節機制。早期研究表明，當Ⅱ型反應的成分被消融時，由于I型驅動的炎癥失調，對各種自身免疫性疾病的易感性通常會增加。如今，我們對Ⅱ型細胞因子在宿主免疫和炎癥性疾病中的不同作用的理解越來越清晰，Ⅱ型免疫表現出宿主保護或致病活性，這取決于特定的環境。除了抑制I型和TH17驅動的炎癥外，Ⅱ型免疫還直接參與損傷后的組織修復和再生，許多研究表明，IL-4和IL-13激活的巨噬細胞在解決炎癥和恢復組織穩態方面發揮著關鍵作用。

由Ⅱ型細胞因子激活的巨噬細胞和其他表征Ⅱ型炎癥的細胞類型（包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、Th2細胞和ILC2）調節組織修復的具體機制仍不明確。此外，雖然Ⅱ型免疫有助于在損傷后恢復組織穩態，但Ⅱ型免疫反應也會導致病理性纖維變性的發展。盡管在大多數情況下，組織修復途徑的持續激活是一個主要的機制，將這些組織再生Ⅱ型反應轉化為進行性纖維化疾病的機制尚不清楚。

組織修復是損傷后的一種保護性反應，但重復或長期損傷會導致纖維化，這是一種過度瘢痕形成的病理狀態。鑒于大量證據表明Ⅱ型免疫的促纖維化性質，特別是持續激活時的IL-4和IL-13信號，這種類型的免疫反應已被證明對各種過敏性和纖維化疾病的治療調節具有吸引力。多項工作已經研究或正在積極研究使用單獨或組合使用雙功能或雙特異性策略靶向IL-4和IL-13信號通路的各個方面的抗體和/或拮抗劑的阻斷。在各種疾病中進行的此類試驗結果喜憂參半，在某些情況下，試驗表明，與對照組相比，接受治療的患者的結果更糟。

幾種I型細胞因子已被證明可對抗調節Ⅱ型免疫。然而，Ⅱ型細胞因子也是I型和TH17驅動的炎癥反應的重要調節因子。最近，一些研究表明，阻斷Ⅱ型細胞因子可以失調這種交叉調節機制，并促進I型和TH17驅動的炎癥，加劇IFNγ和IL-17A驅動的細胞毒性損傷。在實驗性小鼠血吸蟲病和肺肉芽腫模型中，單獨阻斷IL-13可顯著減少纖維化，但同時導致IFNγ產生增加，隨后TNF產生增加和炎癥組織壞死，加劇肝和肺損傷。然而，IL-13和IFNγ的雙重阻斷導致纖維化顯著減少，并消除了在單獨使用抗IL 13治療的小鼠中觀察到的反彈型I型炎癥和相關損傷。同樣，研究表明，在HDM誘導的過敏模型中阻斷IL-4和/或IL-13會誘導大量TH17細胞驅動的中性粒細胞炎癥；然而，IL-13和IL-17A的雙重阻斷保護小鼠免受嗜酸性和中性粒細胞炎癥的影響，并消除了相關的粘液產生和氣道高反應性，說明了雙重或多重阻斷策略對抗反彈炎癥的益處。有趣的是，在阻斷IL-4和/或IL-13信號通路的臨床試驗中觀察到的一些令人失望的結果可能是I型和TH17驅動的炎癥反應的意外失調和/或IL-4和IL-13信號的重要有益方面（如上皮再生）的破壞的結果。