固有淋巴細(xì)胞（ILCs）和巨噬細(xì)胞是在組織免疫穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的組織駐留細(xì)胞。ILCs主要分布在哺乳動(dòng)物的屏障表面，以確保宿主、微生物或環(huán)境刺激后的免疫或組織穩(wěn)態(tài)。巨噬細(xì)胞和ILCs是目前參與先天免疫反應(yīng)的兩種最具代表性的細(xì)胞類(lèi)型，它們與不同器官的復(fù)雜關(guān)系使它們能夠?qū)Νh(huán)境條件和器官穩(wěn)態(tài)的干擾做出快速反應(yīng)，例如在感染和組織損傷期間，越來(lái)越多的證據(jù)表明，ILCs在巨噬細(xì)胞發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、極化、炎癥和病毒感染中也發(fā)揮著復(fù)雜而多樣的作用。
反過(guò)來(lái)，巨噬細(xì)胞也在一定程度上決定了ILCs的命運(yùn)，這表明這些相互作用之間的網(wǎng)絡(luò)交叉是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵決定因素，需要更多的研究來(lái)更好地定義ILCs與不同組織中巨噬細(xì)胞的相互作用并證明它在炎癥和其他疾病中是如何受到影響的。
人們?cè)絹?lái)越清楚ILCs在健康和疾病期間的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，盡管ILCs通過(guò)在屏障組織中產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子發(fā)揮許多典型作用。研究表明，ILCs還通過(guò)與巨噬細(xì)胞的功能相互作用調(diào)節(jié)更廣泛的免疫反應(yīng)，它們共同協(xié)調(diào)全身器官的免疫反應(yīng)，以控制組織穩(wěn)態(tài)或引起免疫紊亂。組織中的ILCs通過(guò)特殊的受體陣列感知神經(jīng)元信號(hào)、炎癥介質(zhì)、補(bǔ)體、病原體和內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號(hào)”；它們還感知介導(dǎo)免疫反應(yīng)的血管生成因子。鑒于這些特征，ILCs充當(dāng)前哨細(xì)胞，通過(guò)在必要時(shí)恢復(fù)體內(nèi)平衡或引起對(duì)免疫系統(tǒng)的關(guān)注，并從循環(huán)中募集各種免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)組織反應(yīng)的快速變化。
對(duì)巨噬細(xì)胞的研究表明，ILCs可能在對(duì)感染的主要反應(yīng)中發(fā)揮非冗余作用。因此，巨噬細(xì)胞和ILCs之間的相互作用可能是促進(jìn)免疫反應(yīng)早期前饋過(guò)程的關(guān)鍵。在由可溶性介質(zhì)和細(xì)胞間相互作用的對(duì)話(huà)介導(dǎo)的疾病中ILCs和巨噬細(xì)胞之間存在直接或潛在的溝通機(jī)制，這些機(jī)制動(dòng)態(tài)地、不可分割地調(diào)節(jié)它們對(duì)疾病的反應(yīng)。
尤其是，在結(jié)直腸癌中巨噬細(xì)胞和ILCs之間的相互作用也豐富了我們對(duì)這一領(lǐng)域研究的理解。結(jié)直腸癌被認(rèn)為是世界上第四常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因，一些共生真菌已被證明與結(jié)直腸癌有關(guān)。
Wang等發(fā)現(xiàn)白念珠菌在其中起重要作用。當(dāng)身體被病原微生物感染時(shí)，免疫細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMP），然后激活下游信號(hào)通路以誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)。Dectin-3是先天免疫細(xì)胞表面的PRR之一，可以識(shí)別包括白念珠菌在內(nèi)的多種真菌，Dectin-3缺乏可損害熱帶C.tropicalis在巨噬細(xì)胞中的吞噬和殺菌能力，并促進(jìn)結(jié)腸炎。Dectin-3缺陷鼠在化學(xué)誘導(dǎo)后表現(xiàn)出腫瘤發(fā)生水平增加和白念珠菌負(fù)擔(dān)增加，白念珠菌載量的增加觸發(fā)巨噬細(xì)胞中的糖酵解和IL-7分泌。IL-7通過(guò)芳烴受體和STAT3誘導(dǎo)RORγt+ILC3s產(chǎn)生IL-22，而結(jié)腸癌癌癥患者腫瘤組織中的IL-22比例與真菌負(fù)荷呈正相關(guān)，表明該調(diào)節(jié)軸與人類(lèi)結(jié)直腸癌的相關(guān)性。
在結(jié)直腸癌進(jìn)展過(guò)程中，ILC3可通過(guò)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)化為ILCregs，ILCregs還可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此可以說(shuō)，ILC3在結(jié)直腸癌中起著關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的作用，既可以控制ILC3的數(shù)量，又可以防止其進(jìn)一步分化為ILCreg。此外，最近的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)揭示了健康患者和結(jié)直腸癌患者血液和腸道輔助細(xì)胞樣ILC亞群的特征，健康腸道含有ILC1、ILC3和ILC3/NK，但不含ILC2。結(jié)直腸癌患者中還發(fā)現(xiàn)了其他腫瘤特異性ILC1樣和ILC2亞群，這些發(fā)現(xiàn)為我們未來(lái)的結(jié)直腸癌研究提供了方向，我們可能需要關(guān)注ILC1s/ILC2s與巨噬細(xì)胞之間的相互作用。
目前，可能是由于腸道ILCs的復(fù)雜性，在結(jié)直腸癌中ILCs的研究相對(duì)巨噬細(xì)胞的研究少。Liu等的研究中，發(fā)現(xiàn)Wnt5a通過(guò)調(diào)節(jié)CaKMII-ERK1/2-STAT3通路介導(dǎo)的IL-10分泌，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的M2極化，最終促進(jìn)結(jié)直腸癌的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。C–C基序趨化因子配體5（CCL5）也由巨噬細(xì)胞分泌，通過(guò)在體外和體內(nèi)穩(wěn)定PD-L1來(lái)抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的殺傷并促進(jìn)免疫逃逸。此外，結(jié)直腸癌癌癥細(xì)胞的遷移和侵襲也依賴(lài)于M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體，主要是因?yàn)橥饷隗w富含miRNA（miR-21-5p、miR-155-5p、miR-106b-5p和miR-203）。因此，上述對(duì)M2巨噬細(xì)胞的研究是鼓舞人心的，它們表明結(jié)直腸癌患者ILC2數(shù)量的增加可能是由M2巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的。然而，這一假設(shè)需要通過(guò)更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。
過(guò)去近10年的研究擴(kuò)展了我們對(duì)ILCs和巨噬細(xì)胞之間相互作用的理解并證明ILCs是先天免疫系統(tǒng)中一種新的、令人興奮的細(xì)胞類(lèi)型。許多疾病是先天免疫和適應(yīng)性免疫相互作用的結(jié)果，兩者都會(huì)導(dǎo)致炎癥的發(fā)展。根據(jù)之前的總結(jié)，我們可以清楚地看到，細(xì)胞因子在這兩種細(xì)胞之間的對(duì)話(huà)中發(fā)揮著重要作用。M2巨噬細(xì)胞和ILC2，它們不僅在肺部寄生蟲(chóng)病、哮喘、腫瘤和其他疾病中發(fā)揮著重要作用，而且即使在肥胖狀態(tài)下也發(fā)揮著不可忽視的作用。在肺部寄生蟲(chóng)病中，IL-13是一種Th2細(xì)胞因子，M2和ILC2都可以分泌并相互激活。同時(shí)，氣道組織中上皮細(xì)胞分泌的物質(zhì)，如SP-D，也會(huì)激活M2和ILC2來(lái)對(duì)抗寄生蟲(chóng)感染。在哮喘中，最早關(guān)于ILC和巨噬細(xì)胞對(duì)話(huà)的研究是關(guān)于肥胖相關(guān)的哮喘，發(fā)現(xiàn)HFD可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，并增加肺ILC3的數(shù)量。
隨后，越來(lái)越多的研究集中在M2和ILC2上，發(fā)現(xiàn)M2可以通過(guò)共培養(yǎng)促進(jìn)ILC2的活化。反過(guò)來(lái)，ILC2使M2極化，這與肺寄生蟲(chóng)病中M2-ILC2s相互作用的原理非常相似。不同之處在于，這兩種疾病以不同的方式相互作用，前者通過(guò)可溶性細(xì)胞因子，后者通過(guò)細(xì)胞間接觸。IL-33被認(rèn)為是肺部相關(guān)疾病的關(guān)鍵分子，因?yàn)樗粌H可以極化M2巨噬細(xì)胞，還可以激活I(lǐng)LC2，并加劇過(guò)敏性吸入感染、肺纖維化和敗血癥的炎癥。在IBD中，ILC3一直是研究的熱點(diǎn)，特別是M1巨噬細(xì)胞分泌的IL-1β對(duì)ILC3具有強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，這與肥胖相關(guān)哮喘和NAFLD的發(fā)病機(jī)制相似。作為腸黏膜免疫的重要貢獻(xiàn)者，在生理穩(wěn)態(tài)下，ILC3可以維持腸上皮和粘液的完整性，促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育和完善，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫耐受，維持腸道共生穩(wěn)態(tài)，抵抗病原體入侵，如果ILC3被異常調(diào)節(jié)，它們可以促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)菌群失調(diào)并導(dǎo)致腸道病理?yè)p傷，如結(jié)腸炎。類(lèi)似地，GM-CSF，一種由ILC3分泌的細(xì)胞因子，促進(jìn)克羅恩病中M1巨噬細(xì)胞的極化。
細(xì)胞因子主導(dǎo)了這兩種細(xì)胞之間的對(duì)話(huà)，這也為臨床靶向治療提供了方向。因此，巨噬細(xì)胞和ILCs在引發(fā)、引導(dǎo)和維持慢性炎癥方面發(fā)揮著重要作用。針對(duì)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期階段，關(guān)注上游驅(qū)動(dòng)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療需要持續(xù)關(guān)注。與ILCs和巨噬細(xì)胞相關(guān)的新知識(shí)、概念和機(jī)制不斷出現(xiàn)、發(fā)展和變化，正如我們強(qiáng)調(diào)的那樣，許多研究表明巨噬細(xì)胞和ILCs之間的串?dāng)_在疾病中的重要性。
因此，開(kāi)發(fā)有效的疾病治療方法關(guān)鍵是識(shí)別ILCs和巨噬細(xì)胞軸的共同途徑或共表達(dá)基因，以實(shí)現(xiàn)這兩種細(xì)胞類(lèi)型的同時(shí)靶向，從而獲得更好的治療效果，探索這兩種免疫細(xì)胞類(lèi)型在特定組織微環(huán)境中的作用可能是設(shè)計(jì)有效的組織特異性免疫調(diào)節(jié)策略的核心。
【主要參考文獻(xiàn)】Guoquan Yin, Chen Zhao, Weiya Pei. Crosstalk between macrophages and innate lymphoid cells (ILCs) in diseases.International Immunopharmacology 110 (2022) 108937
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