基于DNA甲基化分子標志物進行結直腸癌（CRC）早期篩查

　　結直腸癌(CRC)是全球第三大最常見癌癥，全球共有136萬人受影響，占癌癥的近10%。由于發病到癌前病變進展緩慢，早期診斷的患者預后更好，因此通過早期檢測降低疾病負擔的潛力是巨大的。

　　幾項研究表明，在過去二十年中，由于通過篩查早期發現并在疾病早期切除腺瘤性息肉，與結直腸癌相關的死亡率穩步下降，這最終提高了結直腸癌患者的生存率。

　　當前糞便潛血試驗(FOBT)和糞便免疫化學試驗(FIT)由于其方便和相對較低的成本而作為大腸癌的無創篩查工具而廣受歡迎。它們有助于檢測單個糞便樣本中的人類血液血紅蛋白(Hb)。然而，FOBT和FIT的敏感性和特異性有限，因為FOBT或FIT結果陽性的患者需要結腸鏡檢查以驗證胃腸道(GI)內潛在出血的病因。

　　近年來基于DNA甲基化檢測使用了幾種表觀遺傳生物標記物，成為鑒別結直腸癌和癌前病變患者的新策略。當前，在臨床上使用的檢測方案包括：

　　1.Cologuard®方法：是FDA于2014年批準的首個用于平均風險CRC篩查的糞便DNA檢測，該項目基于多靶點糞便DNA(mt sDNA)檢測，分子標記包括N-Myc下游調節基因4蛋白(NDRG4)和骨形態發生蛋白3(BMP3)甲基化狀態、KRAS突變及β-肌動蛋白，并結合糞便免疫化學檢測進行大腸癌篩查。與基于糞便血紅蛋白檢測作為單一標記物相比，該檢測適用于在癌癥發生的各個階段，包括從癌前到晚期高級階段。相比之下，單獨檢測糞便血紅蛋白晚期更可靠，考慮到癌前病變可能不會出血。

　　2.Epi proColon®方法是FDA于2016年批準的首個基于血液的篩查試驗。該測試包括基于PCR檢測血液SEPT9甲基化的定性分析。與健康人相比，組織和血液中甲基化SEPT9水平顯著升高，大腸癌患者的樣本具有較高的特異性但與Cologuard®和其他篩查方法相比，靈敏度較低。

　　3.對患者進行單靶點糞便SDC2基因甲基化檢測進行大腸癌篩查。2018年韓國比準項目為EarlyTect™-Colon Cancer，我國批準的項目為中國國家生物技術研究院批準的Coloafe®。

　　當前我國批準的早期結直腸癌分子早期篩查項目為血液SEPT9甲基化檢測與糞便的SDC2甲基化檢測。SEPT9甲基化檢測生產試劑盒廠家為蘇州真生物醫藥科技有限公司(國械注準20183400103)、上海透景生命科技股份有限公司 (國械注準20193400316))、 (博爾誠(北京)科技有限公司國械注準20153401481)，均為應用實時定量PCR方法進行血漿內SEPT9甲基化檢測。SDC2甲基化檢測生產試劑盒廠家為廣州市康立明生物科技有限責任公司 (國械注準20183400506)及 (廈門艾德生物醫藥科技股份有限公司 (國械注準20213400007)。均為應用實時定量PCR方法進行糞便內SDC2甲基化檢測。

　　1.甲基化SEPT9檢測簡介

　　Septins是一組支架蛋白，在細胞分裂過程中提供結構支持。單個SEPTIN存在于穩定的六到八個亞單位核心異構體中，八聚體包含SEPT2、SEPT6、SEPT7和SEPT9亞單位的兩個分子。在胞質分裂過程中，它對子細胞的最終分離也是至關重要的。因此，如果SEPT9異常或不表達SEPT9，胞質分裂可能會受到嚴重影響，當SEPT9基因的啟動子區域高度甲基化且轉錄受損時，這可能是大腸癌發生的關鍵因素。超甲基化的Septin9 DNA可以在從所有腸道解剖部位流入血流的腫瘤DNA中找到。

　　2.甲基化SDC2檢測簡介

　　syndecan-2蛋白(SDC2)是一種細胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，通過充當細胞外基質成分的受體發揮作用。據報道，SDC2在骨肉瘤中作為腫瘤抑制因子或乳腺癌中的癌基因和CRC中作為癌基因。根據先前的研究，甲基化SDC2在糞便樣本中檢測早期大腸癌時顯示出相對較高的敏感性和特異性。

　　【相關文獻】

　　1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359-E386 [PMID: 25220842 DOI: 10.1002/ijc.29210]

　　2. Han Y.D., Oh T.J., Chung T.H. et al. . (2019) Early detection of colorectal cancer based on presence of methylated syndecan-2 (SDC2) in stool DNA. Clin. Epigenetics 11, 51 10.1186/s13148-019-0642-0

　　3.Anghel SA, Ioni??-Mîndrican CB, Luca I, Pop AL..Promising Epigenetic Biomarkers for the Early Detection of Colorectal Cancer: A Systematic Review.

　　3. Cancers (Basel). 2021 ，13(19):4965. doi: 10.3390/cancers13194965.

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　　5.Su WC, Kao WY, Chang TK, Tsai HL, Huang CW, Chen YC, Li CC, Hsieh YC, Yeh HJ, Chang CC, Wang JY.Stool DNA test targeting methylated syndecan-2 (SDC2) as a noninvasive screening method for colorectal cancer.Biosci Rep,2021 ,;41(1):BSR20201930.doi: 10.1042/BSR20201930.

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