菌群發展失衡促進人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染及宮頸癌變

人類乳頭狀瘤病毒感染是最常見的性傳播感染之一，也是宮頸癌的病因。高致癌風險HPV（hrHPV）的持續感染是宮頸癌發展的主要因素。事實上，約90%的hrHPV感染是暫時性的，并自發消退。

女性一生中感染任何類型HPV的風險約為80%，而患宮頸癌的風險為0.6%。但仍不清楚為什么只有一小部分高危HPV感染進展為宮頸癌。

感染hrHPV對于宮頸癌的發展是必要的，但還不夠，其他因素也與疾病的發生、進展或消退有關。其中一些因素，如涉及的病毒類型，與病毒有關，而其他因素，如個人免疫力、吸煙、胎次、激素避孕藥的使用和性行為，則與宿主有關。

最近的研究評估了陰道微生物組（VMB）與婦科癌癥之間的潛在關系。VMB成分可能影響局部免疫反應，并可能參與宮頸癌發生和HPV清除。以某些乳酸桿菌為主的VMB可能對機會性感染具有保護作用，并可能代表一個新的治療靶點。

人體擁有數以萬億計的微生物，它們彼此共存并與宿主相互作用。2008年開始的人類微生物組項目（HMP）是第一個針對人體不同器官中微生物多樣性的大型研究。在這項研究中，對242名健康人身體不同部位（包括下生殖道）的微生物組組成進行了分析。在腸道中，微生物的多樣性與健康環境有關。

然而，在健康的女性生殖道中，通常只有一種或幾種乳酸桿菌。在研究了396名不同種族婦女的陰道菌群后，確定了VMB的5種社區狀態類型（CST）[18]。CST I、II、III和V由以乳酸桿菌（L）為主的低微生物多樣性組成，相比之下，CST IV是由少量乳酸桿菌和大量細菌性陰道病（BV）相關的細菌（主要是厭氧菌）形成的，最常見的細菌是陰道加德納菌、巨球菌、斯內西亞菌和普雷沃菌。VMB的組成是動態的，同一名婦女一生中經常從一個微生物組過渡到另一個微生物組，主要是從CST III到IV。

VMB成分受多種因素影響，如種族、激素變化、性活動和衛生習慣，以及哺乳、糖尿病、壓力和飲食因素。一些研究表明，不同種族的婦女的VMB不同。這些數據非常重要，因為由BV相關細菌控制的環境與性傳播感染更相關。陰道上皮中的雌激素導致其成熟和增殖，以及糖原的積累，這是富含乳酸桿菌的環境所必需的。絕經后，雌激素分泌的下降伴隨著乳酸桿菌的減少和厭氧菌的占優勢。

研究表明BV與較高的HPV感染率相關，表明陰道細菌多樣性的增加以及乳酸桿菌的減少可能有助于HPV感染的持續存在。

2017年意大利佛羅倫薩大學，邁耶兒童醫院的研究人員評估了HPV DNA陽性婦女的VBM，治療1年后，他們用新的病毒基因分型對其進行了重新評估。有趣的是，該研究將CST IV分為兩類，即CST IV-BV和CST IV-AV。CST IV-BV主要由厭氧菌組成，如加德納菌、普雷沃菌、阿托波菌、斯內西亞菌和（稀有的）乳酸桿菌。另一方面，CST IV-AV組由需氧和厭氧細菌組成，如假單胞菌、短桿菌、消化鏈球菌、腸球菌、鏈球菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌和志賀菌。在持續性HPV感染的婦女中，主要的VMB由厭氧菌（CST IV-BV）和稀少的乳酸桿菌形成。

而在清除HPV感染的婦女中，CST IV-AV占主導地位。對照組乳酸桿菌占優勢。這些數據表明，乳酸桿菌中的菌群缺陷與HPV感染的風險較高以及BV的存在與病毒感染清除的可能性較小相關。因此，不同的乳酸桿菌發揮著不同的作用。

2020年美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院于3月26日在《公共科學圖書館病原體》開放獲取期刊上發表的一項研究，宮頸陰道微生物組中的加德納菌可作為識別感染人乳頭瘤病毒（HPV）且有進展為癌前病變風險的女性的生物標記物，這一發現可能會導致操縱微生物組以防止疾病進展的治療策略。他們發現乳酸桿菌的豐度與高危HPV感染的清除有關。

相比之下，加德納菌是高危HPV進展的主要生物標志物。另外的分析顯示加德納菌的作用是通過在持續感染發展為癌前病變之前增加宮頸陰道細菌多樣性介導的。研究結果表明，監測加德納菌的存在和隨后微生物多樣性的升高可用于確定持續高風險HPV感染的婦女有進展為癌前病變的風險。

如果未來的研究支持宮頸陰道微生物組與疾病進展之間的因果關系，則可能以激活局部免疫反應和預防疾病進展的方式操縱宮頸陰道微生物組。

【相關文獻】

1.Castanheira CP, Sallas ML, Nunes RAL, Lorenzi NPC, Termini L.Microbiome and Cervical Cancer.Pathobiology. 2021;88(2):187-197. doi:10.1159/000511477

2.D, Goulder A, Zenhausern F, Monk B, Herbst-Kralovetz M. The vaginal and gastrointestinal microbiomes in gynecologic cancers: a review of applications in etiology, symptoms and treatment. Gynecol Oncol. 2015 Jul;138(1):190–200.

3.Kwasniewski W, Wolun-Cholewa M, Kotarski J, Warchol W, Kuzma D, Kwasniewska A, et al. Microbiota dysbiosis is associated with HPV-induced cervical carcinogenesis. Oncol Lett. 2018 Dec;16(6):7035–47.

4.Di Paola M, Sani C, Clemente AM, Iossa A, Perissi E, Castronovo G, et al. Characterization of cervico-vaginal microbiota in women developing persistent high-risk Human Papillomavirus infection. Sci Rep. 2017 Aug;7(1):10200.

5 Mykhaylo Usyk, Christine P. Zolnik, Philip E. Castle, Carolina Porras, Rolando Herrero, Ana Gradissimo, Paula Gonzalez, Mahboobeh Safaeian, Mark Schiffman, Robert D. Burk. Cervicovaginal microbiome and natural history of HPV in a longitudinal study. PLOS Pathogens, 2020; 16 (3): e1008376 DOI: 10.1371/journal.ppat.1008376Chase.

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